Badanie u biorców alloprzeszczepu przeszczepu nerki w celu oceny wpływu dwóch schematów leczenia immunosupresyjnego

Terapia immunosupresyjna inhibitorami kalcyneuryny (CNI), cyklosporyną (CsA) i takrolimusem (Tac), radykalnie zmieniła dziedzinę transplantologii. Jak na ironię, CsA i Tac, choć szeroko i skutecznie stosowane przy przeszczepach nerek i innych przeszczepach narządów miąższowych, powodują istotne niepożądane skutki uboczne nerek: ostrą i przewlekłą dysfunkcję nerek, zespół hemolityczno-mocznicowy, nadciśnienie, zaburzenia elektrolitowe i kwasicę kanalikową. Uważa się, że przewlekła nefrotoksyczność spowodowana CNI jest główną przyczyną dysfunkcji nerek po przeszczepie i charakteryzuje się nieodwracalnym i postępującym zanikiem kanalików, zwłóknieniem śródmiąższowym i ogniskową hialinozą małych tętnic nerkowych i tętniczek. Co więcej, ta klasa leków wiąże się również, poprzez blokowanie produkcji interleukiny-2 (IL2), z negatywnym wpływem na wytwarzanie regulatorowych limfocytów T (T-Regs) (ważna subpopulacja pomocniczych komórek T, która jest związana z dodatnią immunomodulacją i dawcą specyficzna hiporeaktywność).

U biorców przeszczepu nerki całkowite unikanie inhibitorów kalcyneuryny od czasu operacji przeszczepu nerki było związane ze zwiększoną częstością występowania ostrego odrzucenia komórkowego, a wykazano, że połączenie inhibitorów ssaczego celu rapamycyny (mTOR) z pełną dawką CNI działa synergistycznie nefrotoksyczne i wiąże się ze złym wynikiem przeszczepu. Konwersja CNI do inhibitorów mTOR, w różnych punktach czasowych po przeszczepie, została przetestowana z obiecującymi wynikami przez różnych badaczy i przez grupę badaczy. Badacze wykazali, że w immunosupresji bez prednizonu konwersja z takrolimusu na inhibitory mTor w różnych punktach czasowych po przeszczepie jest bezpieczna, nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucenia, a co ważniejsze, wiąże się z utrzymującym się wzrostem limfocyty T regulatorowe (Dane przedstawione na American Transplant Congress (ATC) 09 i 2010) Ostatnio badanie A2309 umożliwiło zatwierdzenie Everolimusu przez FDA. A2309 było badaniem zaprojektowanym z myślą o skojarzeniu zmniejszonej dawki cyklosporyny i ewerolimusu. Co ciekawe, zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę nie była związana ze wzrostem wskaźnika albumina-kreatynina (ACR), a funkcja alloprzeszczepu nerki była dobrze utrzymana w porównaniu z grupą kontrolną. A2309 otwiera zatem ważne pytanie dotyczące mechanizmu (mechanizmów), które mogą wyjaśniać skuteczność CNI w małej dawce z inhibitorem mTOR w zapobieganiu ostremu odrzuceniu alloprzeszczepu.

Niniejsza propozycja ma na celu zrozumienie mechanizmów działania synergistycznego niskich dawek inhibitorów CNI i mTOR (Everolimus) w kontrolowaniu alloreaktywnych limfocytów T i B przy jednoczesnej ekspansji T-Reg.

Hipoteza badaczy oparta na opublikowanych danych iz ich laboratorium (patrz wstępne dane - Dokumenty potwierdzające) jest taka, że ​​inhibitory mTOR umożliwiają ekspansję T-Reg, a niska ekspozycja na CNI jest wystarczająca do kontrolowania alloreaktywnych limfocytów T. Zmniejszenie ekspozycji na CNI i jednoczesne zwiększenie T-Reg przełoży się następnie na lepszą funkcję alloprzeszczepu nerki i histologię.