Tutkimus munuaissiirteen saajilla kahden immunosuppressiivisen hoito-ohjelman vaikutuksen arvioimiseksi

Immunosuppressiivinen hoito kalsineuriinin estäjillä (CNI) syklosporiinilla (CsA) ja takrolimuusilla (Tac) on muuttanut radikaalisti elinsiirtojen alaa. Ironista kyllä, vaikka CsA ja Tac käytetään laajasti ja tehokkaasti munuaisensiirroissa ja muissa kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä, ne aiheuttavat merkittäviä haitallisia munuaisten sivuvaikutuksia: akuuttia ja kroonista munuaisten vajaatoimintaa, hemolyyttis-ureemista oireyhtymää, kohonnutta verenpainetta, elektrolyyttihäiriöitä ja tubulaarista asidoosia. CNI:n aiheuttaman kroonisen nefrotoksisuuden on katsottu olevan pääasiallinen syy transplantaation jälkeiseen munuaisten vajaatoimintaan, ja sille on ominaista peruuttamaton ja etenevä tubulusatrofia, interstitiaalinen fibroosi ja pienten munuaisvaltimoiden ja valtimoiden fokaalinen hyalinoosi. Lisäksi tämä lääkeluokka liittyy interleukiini-2:n (IL2) tuotannon estymisen vuoksi negatiiviseen vaikutukseen säätelevien T-solujen (T-Regs) syntymiseen (tärkeä T-auttajasolujen alapopulaatio, joka on yhdistetty positiiviseen immunomodulaatioon ja luovuttajaan erityinen hypoherkkyys).

Kalsineuriinin estäjien täydellinen välttäminen munuaisensiirtoleikkauksen saajilla on liittynyt akuutin solujen hylkimisreaktion lisääntymiseen, ja nisäkäskohteen rapamysiinin (mTOR) estäjien yhdistelmän täyden annoksen CNI:n kanssa on osoitettu olevan synergistinen. nefrotoksinen ja se on yhdistetty huonoon siirteen lopputulokseen. Eri tutkijat ja tutkijaryhmä on testannut CNI:n muuntamista mTOR-inhibiittoreiksi eri ajankohtina transplantaation jälkeen lupaavin tuloksin. Tutkijat ovat osoittaneet, että prednisonivapaassa immunosuppressiossa siirtyminen takrolimuusista mTor-estäjiksi eri ajankohtina elinsiirron jälkeen on turvallista, se ei liity lisääntyneeseen akuutin hylkimisreaktion riskiin ja mikä tärkeintä, se liittyy jatkuvaan säätelevät T-solut (American Transplant Congressissa (ATC) 09 ja 2010 esitellyt tiedot) Äskettäin A2309-tutkimuksessa Everolimusille myönnettiin FDA:n hyväksyntä. A2309 oli tutkimus, jossa yhdistettiin alennettu annos syklosporiinia ja everolimuusia. Mielenkiintoista on, että syklosporiinialtistuksen väheneminen ei liittynyt albumiini-kreatiniinisuhteen (ACR) nousuun ja munuaissiirteen toiminta säilyi hyvin verrokkiryhmään verrattuna. A2309 avaa sitten tärkeän kysymyksen mekanismista (mekanismeista), jotka voivat selittää pienen annoksen CNI:n tehon mTOR-estäjän kanssa akuutin allograftin hylkimisen estämisessä.

Tämä ehdotus on suunniteltu ymmärtämään pieniannoksisten CNI- ja mTOR-inhibiittorien (Everolimuusi) synergististen vaikutusten mekanismeja allo-reaktiivisten T- ja B-solujen hallinnassa samalla kun T-Reg-soluja laajennetaan.

Tutkijoiden hypoteesi, joka perustuu julkaistuihin tietoihin ja heidän laboratoriosta (katso alustavat tiedot-tukiasiakirjat), on, että mTOR-inhibiittorit mahdollistavat T-Reg-solujen laajentumisen ja alhainen altistuminen CNI:lle riittää kontrolloimaan alloreaktiivisia T-soluja. CNI-altistuksen vähentäminen ja samanaikainen T-Reg-arvojen lisääntyminen johtavat sitten parempaan munuaissiirteen toimintaan ja histologiaan.