Studie an Empfängern von Nierentransplantations-Allotransplantaten zur Bewertung der Wirkung zweier immunsuppressiver Therapien

Die immunsuppressive Therapie mit den Calcineurin-Inhibitoren (CNI) Cyclosporin (CsA) und Tacrolimus (Tac) hat das Gebiet der Organtransplantation radikal verändert. Ironischerweise verursachen CsA und Tac, obwohl sie häufig und effektiv bei Nierentransplantationen und anderen Organtransplantationen eingesetzt werden, schwerwiegende Nebenwirkungen auf die Nieren: akute und chronische Nierenfunktionsstörung, hämolytisch-urämisches Syndrom, Bluthochdruck, Elektrolytstörungen und tubuläre Azidose. Chronische Nephrotoxizität durch CNI gilt als Hauptursache für Nierenfunktionsstörungen nach einer Transplantation und ist durch eine irreversible und fortschreitende tubuläre Atrophie, interstitielle Fibrose und fokale Hyalinose der kleinen Nierenarterien und Arteriolen gekennzeichnet. Darüber hinaus ist diese Medikamentenklasse durch die Blockierung der Produktion von Interleukin-2 (IL2) auch mit negativen Auswirkungen auf die Bildung regulatorischer T-Zellen (T-Regs) verbunden (eine wichtige Subpopulation von T-Helferzellen, die mit positiver Immunmodulation und Spenderzellen in Verbindung gebracht wird). spezifische Hyporeaktivität).

Bei Empfängern von Nierentransplantaten wurde der vollständige Verzicht auf Calcineurin-Inhibitoren ab dem Zeitpunkt der Nierentransplantation mit einem erhöhten Auftreten einer akuten Zellabstoßung in Verbindung gebracht, und die Kombination von Inhibitoren des Säugetierziels von Rapamycin (mTOR) mit CNI in voller Dosis hat sich als synergistisch erwiesen nephrotoxisch und wurde mit einem schlechten Transplantationsergebnis in Verbindung gebracht. Die Umwandlung von CNI in mTOR-Inhibitoren zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation wurde von verschiedenen Forschern und der Forschergruppe mit vielversprechenden Ergebnissen getestet. Die Forscher haben gezeigt, dass bei einer Prednison-freien Immunsuppression die Umstellung von Tacrolimus auf mTor-Inhibitoren zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation sicher ist, nicht mit einem erhöhten Risiko einer akuten Abstoßung und, was noch wichtiger ist, mit einem anhaltenden Anstieg verbunden ist regulatorische T-Zellen (Daten präsentiert auf dem American Transplant Congress (ATC) 09 und 2010) Kürzlich ermöglichte die A2309-Studie die FDA-Zulassung von Everolimus. Bei A2309 handelte es sich um eine Studie zur Kombination von Cyclosporin und Everolimus in reduzierter Dosis. Interessanterweise war die verringerte Exposition gegenüber Cyclosporin nicht mit einer Erhöhung des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses (ACR) verbunden und die Nieren-Allotransplantatfunktion blieb im Vergleich zur Kontrollgruppe gut erhalten. Die A2309 wirft dann eine wichtige Frage bezüglich der Mechanismen auf, die die Wirksamkeit einer niedrig dosierten CNI mit einem mTOR-Inhibitor bei der Verhinderung einer akuten Allotransplantatabstoßung erklären können.

Der vorliegende Vorschlag zielt darauf ab, die Mechanismen der synergistischen Wirkung(en) von niedrig dosierten CNI- und mTOR-Inhibitoren (Everolimus) bei der Kontrolle alloreaktiver T- und B-Zellen bei gleichzeitiger Erweiterung der T-Regs zu verstehen.

Die Hypothese der Forscher, die auf veröffentlichten Daten und aus ihrem Labor basiert (siehe vorläufige Daten – unterstützende Dokumente), lautet, dass mTOR-Inhibitoren eine Expansion von T-Regs ermöglichen und eine geringe CNI-Exposition ausreicht, um alloreaktive T-Zellen zu kontrollieren. Eine verringerte CNI-Exposition und ein damit einhergehender Anstieg der T-Regs führen dann zu einer besseren Funktion und Histologie des Nieren-Allotransplantats.