Исследование реципиентов аллотрансплантата почечного трансплантата для оценки влияния двух режимов иммуносупрессии

Иммуносупрессивная терапия ингибиторами кальциневрина (CNI) циклоспорином (CsA) и такролимусом (Tac) радикально изменила область трансплантации органов. По иронии судьбы, хотя CsA и Tac широко и эффективно используются при трансплантации почек и других твердых органов, они вызывают важные побочные эффекты со стороны почек: острую и хроническую почечную дисфункцию, гемолитико-уремический синдром, гипертензию, электролитные нарушения и канальцевый ацидоз. Хроническая нефротоксичность от CNI считается основной причиной посттрансплантационной почечной дисфункции и характеризуется необратимой и прогрессирующей канальцевой атрофией, интерстициальным фиброзом и очаговым гиалинозом мелких почечных артерий и артериол. Кроме того, этот класс лекарств связан также, блокируя выработку интерлейкина-2 (IL2), с негативным влиянием на генерацию регуляторных Т-клеток (T-Regs) (важная субпопуляция Т-хелперных клеток, которая была связана с положительной иммуномодуляцией и донорством). специфическая гипореактивность).

У реципиентов почечного трансплантата полный отказ от ингибиторов кальциневрина после операции по трансплантации почки был связан с увеличением частоты острого клеточного отторжения, и было показано, что комбинация ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) с полной дозой CNI оказывает синергетическое действие. нефротоксичен и связан с плохим исходом трансплантата. Преобразование CNI в ингибиторы mTOR в различные моменты времени после трансплантации было протестировано с многообещающими результатами разными исследователями и группой исследователей. Исследователи показали, что при иммуносупрессии без преднизона переход с такролимуса на ингибиторы mTor в различные моменты времени после трансплантации безопасен, не связан с повышенным риском острого отторжения и, что более важно, связан со стойким повышением регуляторные Т-клетки (данные представлены на Американском конгрессе по трансплантации (ATC) 09 и 2010). Недавно исследование A2309 позволило FDA одобрить эверолимус. Исследование A2309 было разработано для комбинированного лечения циклоспорином в сниженной дозе + эверолимус. Интересно, что снижение воздействия циклоспорина не ассоциировалось с повышением уровня альбумин-креатининового соотношения (АКР), а функция почечного аллотрансплантата хорошо сохранялась по сравнению с контрольной группой. Таким образом, A2309 открывает важный вопрос, касающийся механизма (механизмов), который может объяснить эффективность низкой дозы CNI с ингибитором mTOR в предотвращении острого отторжения аллотрансплантата.

Настоящее предложение предназначено для понимания механизмов синергетического эффекта (эффектов) низких доз CNI и ингибиторов mTOR (эверолимус) в контроле аллореактивных Т- и В-клеток при размножении T-Reg.

Гипотеза исследователей, основанная на опубликованных данных и их лабораторных данных (см. предварительные данные — подтверждающие документы), заключается в том, что ингибиторы mTOR позволяют увеличивать количество T-Reg, а низкое воздействие CNI достаточно для контроля аллореактивных Т-клеток. Уменьшение воздействия CNI и сопутствующее увеличение T-Reg приведет к улучшению функции почечного аллотрансплантата и гистологии.