Studie på mottagare av allotransplantat njurtransplantat för att utvärdera effekten av två immunsuppressiva regimer

Immunsuppressiv behandling med kalcineurinhämmarna (CNI) Cyclosporine (CsA) och Takrolimus (Tac), har radikalt förändrat området för organtransplantation. Ironiskt nog, även om de används i stor utsträckning och effektivt för njurtransplantation och andra solida organtransplantationer, orsakar CsA och Tac viktiga negativa njurbiverkningar: akut och kronisk njurdysfunktion, hemolytiskt-uremiskt syndrom, hypertoni, elektrolytrubbningar och tubulär acidos. Kronisk nefrotoxicitet från CNI har varit inblandad som en huvudorsak till post-transplantation av njurdysfunktion och den kännetecknas av en irreversibel och progressiv tubulär atrofi, interstitiell fibros och fokal hyalinos av små njurartärer och arterioler. Dessutom är denna klass av mediciner också associerad, genom att blockera produktionen av interleukin-2 (IL2), med negativ inverkan på generering av regulatoriska T-celler (T-Regs) (en viktig subpopulation av T-hjälparceller som har associerats med positiv immunmodulering och donator specifik hyporespons).

Hos njurtransplanterade har fullständigt undvikande av kalcineurinhämmare från tidpunkten för njurtransplantationskirurgi associerats med ökad förekomst av akut cellulär avstötning, och kombinationen av däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-hämmare med full dos CNI har visat sig vara synergistiskt. nefrotoxisk och det har associerats med dåligt transplantatresultat. CNI-omvandling till mTOR-hämmare, vid olika tidpunkter efter transplantation, har testats med lovande resultat, av olika utredare och av utredargruppen. Utredarna har visat att i en prednisonfri immunsuppression är omvandling från takrolimus till mTor-hämmare vid olika tidpunkter efter transplantation säker, det är inte associerat med en ökad risk för akut avstötning och ännu viktigare är det förknippat med en ihållande ökning av regulatoriska T-celler (Data presenterade vid American Transplant Congress (ATC) 09 och 2010) Nyligen gjorde A2309-studien det möjligt för Everolimus att godkännas av FDA. A2309 var en studie utformad för att kombinera reducerad dos Cyclosporine+Everolimus. Intressant var den minskade exponeringen för cyklosporin inte associerad med en ökning av albumin-kreatininkvoten (ACR) och den renala allotransplantatfunktionen bibehölls väl jämfört med kontrollgruppen. A2309 öppnar då en viktig fråga angående mekanismen/mekanismerna som kan förklara effekten av en lågdos CNI med en mTOR-hämmare för att förhindra akut allotransplantatavstötning.

Det föreliggande förslaget är utformat för att förstå mekanismerna för de synergistiska effekterna av lågdos CNI- och mTOR-hämmare (Everolimus) vid kontroll av alloreaktiva T- och B-celler samtidigt som T-Regs expanderar.

Utredarnas hypotes baserad på publicerade data och från deras laboratorium (se preliminära data-Stödjande dokument), är att mTOR-hämmare tillåter expansion av T-Regs och låg exponering av CNI är tillräcklig för att kontrollera alloreaktiva T-celler. Minskad exponering för CNI och åtföljande ökning av T-Regs kommer då att översättas till bättre njurallotransplantatfunktion och histologi.