对肾移植同种异体移植受者的研究，以评估两种免疫抑制方案的影响

使用钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 环孢菌素 (CsA) 和他克莫司 (Tac) 的免疫抑制疗法从根本上改变了器官移植领域。 具有讽刺意味的是，虽然广泛有效地用于肾移植和其他实体器官移植，但 CsA 和 Tac 会引起重要的肾脏不良副作用：急性和慢性肾功能不全、溶血性尿毒症综合征、高血压、电解质紊乱和肾小管酸中毒。 CNI 的慢性肾毒性被认为是移植后肾功能障碍的主要原因，其特征是不可逆和进行性肾小管萎缩、间质纤维化以及小肾动脉和小动脉的局灶性玻璃样变性。 此外，此类药物还通过阻断白细胞介素 2 (IL2) 的产生，对调节性 T 细胞 (T-Regs) 的产生产生负面影响（T 辅助细胞的一个重要亚群，与阳性免疫调节和供体相关）特异性低反应性）。

在肾移植受者中，从肾移植手术开始就完全避免钙调神经磷酸酶抑制剂与急性细胞排斥反应的发生率增加有关，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂与全剂量 CNI 的组合已被证明具有协同作用肾毒性，并且与移植物结果不佳有关。 在移植后的不同时间点，CNI 向 mTOR 抑制剂的转化已由不同的研究人员和研究人员小组进行了测试，并取得了有希望的结果。 研究人员表明，在无泼尼松免疫抑制的情况下，在移植后不同时间点从他克莫司转换为 mTor 抑制剂是安全的，它与急性排斥反应风险增加无关，更重要的是它与持续增加有关调节性 T 细胞（在美国移植大会 (ATC) 09 和 2010 上提供的数据）最近，A2309 研究使依维莫司获得 FDA 批准。 A2309 是一项旨在联合降低剂量的环孢菌素 + 依维莫司的研究。有趣的是，与对照组相比，减少对环孢素的接触与白蛋白肌酐比值 (ACR) 的增加率无关，并且同种异体移植肾功能得到很好的维持。 A2309 提出了一个关于机制的重要问题，该机制可以解释低剂量 CNI 与 mTOR 抑制剂在预防急性同种异体移植物排斥反应中的功效。

本提案旨在了解低剂量 CNI 和 mTOR 抑制剂（依维莫司）在扩展 T-Reg 的同时控制同种异体反应性 T 和 B 细胞的协同作用机制。

研究人员根据已发表的数据和他们的实验室假设（见初步数据-支持文件），mTOR 抑制剂允许 T-Regs 扩增，低暴露 CNI 足以控制同种异体反应性 T 细胞。 减少对 CNI 的暴露和伴随的 T-Regs 增加将转化为更好的肾同种异体移植物功能和组织学。