Studio sui destinatari di allotrapianto renale per valutare l'impatto di due regimi immunosoppressivi

La terapia immunosoppressiva con gli inibitori della calcineurina (CNI) Ciclosporina (CsA) e Tacrolimus (Tac), hanno cambiato radicalmente il campo del trapianto d'organo. Ironia della sorte, sebbene ampiamente ed efficacemente utilizzati per il trapianto di rene e altri trapianti di organi solidi, CsA e Tac causano importanti effetti collaterali renali avversi: disfunzione renale acuta e cronica, sindrome emolitico-uremica, ipertensione, disturbi elettrolitici e acidosi tubulare. La nefrotossicità cronica da CNI è stata implicata come causa principale di disfunzione renale post-trapianto ed è caratterizzata da atrofia tubulare irreversibile e progressiva, fibrosi interstiziale e ialinosi focale delle piccole arterie renali e delle arteriole. Inoltre, questa classe di farmaci è associata anche, bloccando la produzione di interleuchina-2 (IL2), con un impatto negativo sulla generazione di cellule T regolatorie (T-Regs) (un'importante sottopopolazione di cellule T helper che è stata associata a immunomodulazione positiva e donatore iporeattività specifica).

Nei riceventi di trapianto renale, l'evitamento completo degli inibitori della calcineurina dal momento dell'intervento chirurgico di trapianto renale è stato associato a un'aumentata incidenza di rigetto cellulare acuto e la combinazione di inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) con CNI a dose piena ha dimostrato di essere sinergica nefrotossico ed è stato associato a scarso esito del trapianto. La conversione del CNI in inibitori di mTOR, in diversi momenti post-trapianto, è stata testata con risultati promettenti, da diversi ricercatori e dal gruppo di ricercatori. I ricercatori hanno dimostrato che in un'immunosoppressione senza prednisone, la conversione da Tacrolimus agli inibitori di mTor in tempi diversi dopo il trapianto è sicura, non è associata a un aumento del rischio di rigetto acuto e, cosa più importante, è associata a un aumento persistente di Cellule T regolatorie (Dati presentati all'American Transplant Congress (ATC) 09 e 2010) Recentemente lo studio A2309 ha consentito l'approvazione della FDA per Everolimus. L'A2309 era uno studio progettato per combinare una dose ridotta di ciclosporina+Everolimus. È interessante notare che la ridotta esposizione alla ciclosporina non è stata associata a un aumento del tasso di rapporto albumina-creatinina (ACR) e la funzione dell'allotrapianto renale è stata ben mantenuta rispetto al gruppo di controllo. L'A2309 apre quindi un'importante questione riguardante i meccanismi che possono spiegare l'efficacia di una CNI a basso dosaggio con un inibitore di mTOR nella prevenzione del rigetto acuto dell'allotrapianto.

La presente proposta è progettata per comprendere i meccanismi dell'effetto/i sinergico/i di inibitori CNI e mTOR a basso dosaggio (Everolimus) nel controllo delle cellule T e B allo-reattive durante l'espansione dei T-Reg.

L'ipotesi dei ricercatori basata sui dati pubblicati e dal loro laboratorio (vedi dati preliminari-documenti di supporto), è che gli inibitori di mTOR consentono l'espansione dei T-Reg e una bassa esposizione di CNI è sufficiente per controllare le cellule T allo-reattive. La diminuzione dell'esposizione a CNI e il concomitante aumento di T-Reg si tradurrà quindi in una migliore funzione e istologia dell'allotrapianto renale.