Estudio en receptores de aloinjerto de trasplante renal para evaluar el impacto de dos regímenes inmunosupresores

La terapia inmunosupresora con los inhibidores de la calcineurina (CNI) Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus (Tac), han cambiado radicalmente el campo del trasplante de órganos. Irónicamente, aunque se usan amplia y eficazmente para el trasplante de riñón y otros trasplantes de órganos sólidos, la CsA y la Tac causan efectos secundarios renales adversos importantes: disfunción renal aguda y crónica, síndrome urémico hemolítico, hipertensión, alteraciones electrolíticas y acidosis tubular. La nefrotoxicidad crónica por ICN ha sido implicada como una causa principal de disfunción renal postrasplante y se caracteriza por una atrofia tubular irreversible y progresiva, fibrosis intersticial e hialinosis focal de las arterias y arteriolas renales pequeñas. Además, esta clase de medicamentos también se asocia, al bloquear la producción de interleucina-2 (IL2), con un impacto negativo en la generación de células T reguladoras (T-Regs) (una subpoblación importante de células T auxiliares que se ha asociado con inmunomodulación positiva y donante). hiporespuesta específica).

En los receptores de trasplantes renales, la evitación total de los inhibidores de calcineurina desde el momento de la cirugía de trasplante renal se ha asociado con una mayor incidencia de rechazo celular agudo, y se ha demostrado que la combinación de inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) con dosis completas de CNI es sinérgica nefrotóxico y se ha asociado con un mal resultado del injerto. La conversión de CNI a inhibidores de mTOR, en diferentes momentos posteriores al trasplante, ha sido probada con resultados prometedores por diferentes investigadores y por el grupo de investigadores. Los investigadores han demostrado que en una inmunosupresión sin prednisona, la conversión de tacrolimus a inhibidores de mTor en diferentes momentos posteriores al trasplante es segura, no se asocia con un mayor riesgo de rechazo agudo y, lo que es más importante, se asocia con un aumento persistente de Células T reguladoras (Datos presentados en el Congreso Americano de Trasplantes (ATC) 09 y 2010) Recientemente, el estudio A2309 permitió que Everolimus fuera aprobado por la FDA. El A2309 fue un estudio diseñado para combinar dosis reducidas de ciclosporina + everolimus. Es interesante que la exposición reducida a la ciclosporina no se asoció con una tasa de aumento de la relación albúmina-creatinina (ACR) y la función del injerto renal se mantuvo bien en comparación con el grupo de control. El A2309 abre entonces una pregunta importante con respecto a los mecanismos que pueden explicar la eficacia de una dosis baja de ICN con un inhibidor de mTOR en la prevención del rechazo agudo del aloinjerto.

La presente propuesta está diseñada para comprender los mecanismos de los efectos sinérgicos de dosis bajas de inhibidores de CNI y mTOR (everolimus) para controlar las células T y B alorreactivas mientras se expanden los T-Regs.

La hipótesis de los investigadores, basada en datos publicados y de su laboratorio (consulte los documentos de respaldo de datos preliminares), es que los inhibidores de mTOR permiten la expansión de T-Regs y que la baja exposición de CNI es suficiente para controlar las células T alorreactivas. La disminución de la exposición a CNI y el aumento concomitante de T-Regs se traducirán en una mejor función e histología del aloinjerto renal.