Studie u příjemců aloštěpu po transplantaci ledviny k vyhodnocení dopadu dvou imunosupresivních režimů

Imunosupresivní léčba inhibitory kalcineurinu (CNI) Cyklosporinem (CsA) a Tacrolimem (Tac) radikálně změnila oblast transplantace orgánů. Ironií je, že ačkoli se CsA a Tac ve velké míře a účinně používají pro transplantaci ledvin a jiné transplantace pevných orgánů, způsobují důležité nepříznivé renální vedlejší účinky: akutní a chronickou renální dysfunkci, hemolyticko-uremický syndrom, hypertenzi, poruchy elektrolytů a tubulární acidózu. Chronická nefrotoxicita způsobená CNI je považována za hlavní příčinu potransplantační renální dysfunkce a je charakterizována ireverzibilní a progresivní tubulární atrofií, intersticiální fibrózou a fokální hyalinózou malých renálních arterií a arteriol. Kromě toho je tato třída léků také spojena blokováním produkce interleukinu-2 (IL2) s negativním dopadem na tvorbu regulačních T buněk (T-Regs) (důležitá subpopulace pomocných T buněk, která je spojována s pozitivní imunomodulací a dárcovskou specifická hyporeaktivita).

U příjemců ledvinového transplantátu bylo úplné vyhýbání se kalcineurinovým inhibitorům od doby transplantace ledvin spojeno se zvýšeným výskytem akutní buněčné rejekce a kombinace inhibitorů savčího cíle rapamycinu (mTOR) s plnou dávkou CNI se ukázala jako synergická nefrotoxický a byl spojen se špatným výsledkem štěpu. Přeměna CNI na inhibitory mTOR v různém časovém bodě po transplantaci byla testována se slibnými výsledky různými výzkumníky a skupinou výzkumníků. Výzkumníci prokázali, že při imunosupresi bez prednisonu je konverze z takrolimu na inhibitory mTor v různém časovém bodě po transplantaci bezpečná, není spojena se zvýšeným rizikem akutní rejekce a co je důležitější, je spojena s přetrvávajícím zvýšením regulační T buňky (Údaje prezentované na Americkém transplantačním kongresu (ATC) 09 a 2010) Nedávno studie A2309 umožnila schválení Everolimu FDA. A2309 byla studie navržená tak, aby kombinovala sníženou dávku cyklosporinu + everolimu. Zajímavé je, že snížená expozice cyklosporinu nebyla spojena se zvýšením poměru albumin-kreatinin (ACR) a funkce renálního aloštěpu byla ve srovnání s kontrolní skupinou dobře zachována. A2309 pak otevírá důležitou otázku týkající se mechanismu (mechanismů), který může vysvětlit účinnost nízké dávky CNI s inhibitorem mTOR při prevenci akutní rejekce aloštěpu.

Předkládaný návrh je navržen tak, aby porozuměl mechanismům synergického účinku(ů) nízkých dávek inhibitorů CNI a mTOR (Everolimus) při kontrole allo-reaktivních T a B buněk při expanzi T-Regs.

Hypotéza výzkumníků založená na publikovaných datech a z jejich laboratoře (viz předběžná data-Podpůrné dokumenty) je, že inhibitory mTOR umožňují expanzi T-Regs a nízká expozice CNI je dostatečná pro kontrolu allo-reaktivních T buněk. Snížení expozice CNI a současné zvýšení T-Regs se pak promítnou do lepší funkce aloštěpu ledvin a histologie.