Studie i mottakere av nyretransplantasjon allograft for å evaluere effekten av to immunsuppressive regimer

Immunsuppressiv behandling med kalsineurinhemmere (CNI) Cyclosporine (CsA) og Takrolimus (Tac), har radikalt endret feltet for organtransplantasjon. Ironisk nok, selv om de brukes mye og effektivt for nyretransplantasjon og andre solide organtransplantasjoner, forårsaker CsA og Tac viktige uønskede nyrebivirkninger: akutt og kronisk nyredysfunksjon, hemolytisk-uremisk syndrom, hypertensjon, elektrolyttforstyrrelser og tubulær acidose. Kronisk nefrotoksisitet fra CNI har vært implisert som en hovedårsak til nyredysfunksjon etter transplantasjon, og den er preget av en irreversibel og progressiv tubulær atrofi, interstitiell fibrose og fokal hyalinose av små nyrearterier og arterioler. Videre er denne klassen av medisiner assosiert også, ved å blokkere Interleukin-2 (IL2) produksjon, med negativ innvirkning på regulatoriske T-celler (T-Regs) generasjon (en viktig underpopulasjon av T-hjelpeceller som har vært assosiert med positiv immunmodulering og donor spesifikk hyporespons).

Hos nyretransplanterte har fullstendig unngåelse av kalsineurinhemmere fra tidspunktet for nyretransplantasjonskirurgi blitt assosiert med økt forekomst av akutt cellulær avstøtning, og kombinasjonen av pattedyrmålet av rapamycin (mTOR)-hemmere med full dose CNI har vist seg å være synergistisk. nefrotoksisk og det har vært assosiert med dårlig graftresultat. CNI-konvertering til mTOR-hemmere, på forskjellige tidspunkt etter transplantasjon, har blitt testet med lovende resultater, av forskjellige etterforskere og av etterforskergruppen. Etterforskerne har vist at i en prednisonfri immunsuppresjon er konvertering fra takrolimus til mTor-hemmere på forskjellige tidspunkter etter transplantasjon trygt, det er ikke assosiert med økt risiko for akutt avstøtning og enda viktigere er det assosiert med en vedvarende økning av regulatoriske T-celler (Data presentert på American Transplant Congress (ATC) 09 og 2010) Nylig tillot A2309-studien Everolimus å bli godkjent av FDA. A2309 var en studie designet for å kombinere redusert dose Cyclosporine+Everolimus. Interessant at den reduserte eksponeringen for cyklosporin ikke var assosiert med en økning i albumin-kreatinin-ratio (ACR) og nyreallograftfunksjonen var godt opprettholdt sammenlignet med kontrollgruppen. A2309 åpner da et viktig spørsmål angående mekanismen(e) som kan forklare effekten av en lavdose CNI med en mTOR-hemmer for å forhindre akutt allograftavstøtning.

Det nåværende forslaget er designet for å forstå mekanismene for den(e) synergistiske effekten(e) av lavdose CNI- og mTOR-hemmere (Everolimus) for å kontrollere alloreaktive T- og B-celler mens T-Regs utvides.

Etterforskernes hypotese basert på publiserte data og fra laboratoriet deres (se foreløpige data – Støttende dokumenter), er at mTOR-hemmere tillater utvidelse av T-Regs og lav eksponering av CNI er tilstrekkelig til å kontrollere alloreaktive T-celler. Redusert eksponering for CNI og samtidig økning av T-Regs vil da føre til bedre nyreallograftfunksjon og histologi.