Vizsgálat vesetranszplantált allograft recipienseken a két immunszuppresszív terápia hatásának értékelésére

A kalcineurin-gátlókkal (CNI) a ciklosporinnal (CsA) és a tacrolimusszal (Tac) végzett immunszuppresszív terápia gyökeresen megváltoztatta a szervátültetés területét. Ironikus módon, bár széles körben és hatékonyan használják vesetranszplantációhoz és más szilárd szervátültetésekhez, a CsA és a Tac jelentős káros vesemellékhatásokat okoz: akut és krónikus veseműködési zavarokat, hemolitikus-urémiás szindrómát, magas vérnyomást, elektrolitzavarokat és tubuláris acidózist. A CNI-ből származó krónikus nefrotoxicitást a transzplantáció utáni veseműködési zavarok fő okának tekintik, és visszafordíthatatlan és progresszív tubuláris atrófiával, intersticiális fibrózissal, valamint a kis veseartériák és arteriolák fokális hyalinosisával jellemezték. Ezen túlmenően, ez a gyógyszercsoport az Interleukin-2 (IL2) termelésének gátlása révén negatív hatással van a szabályozó T-sejtek (T-Regs) képződésére (a T helper sejtek fontos szubpopulációja, amelyet pozitív immunmodulációval és donorral kapcsoltak össze) specifikus hipoérzékenység).

Vesetranszplantált betegeknél a calcineurin gátlók teljes elkerülése a vesetranszplantációs műtéttől kezdve az akut sejtkilökődés gyakoriságának növekedésével jár együtt, és a rapamicin (mTOR) gátlók emlős célpontja és a teljes dózisú CNI kombinációja szinergikusnak bizonyult. nefrotoxikus, és a graft rossz eredménnyel járt együtt. A CNI-konverziót mTOR-inhibitorokká, a transzplantációt követő különböző időpontokban, ígéretes eredményekkel tesztelték különböző kutatók és a kutatócsoport. A kutatók kimutatták, hogy prednizon-mentes immunszuppresszió esetén a takrolimuszról mTor-gátlókra való átállás a transzplantációt követő különböző időpontokban biztonságos, nem jár együtt az akut kilökődés kockázatának növekedésével, és ami még fontosabb, az akut kilökődés tartós növekedésével jár. szabályozó T-sejtek (Az Amerikai Transzplantációs Kongresszuson (ATC) 09. és 2010. bemutatott adatok) A közelmúltban az A2309 vizsgálat lehetővé tette az Everolimus FDA jóváhagyását. Az A2309 egy olyan vizsgálat volt, amelyet csökkentett dózisú ciklosporin + everolimusz kombinálására terveztek. Érdekes, hogy a ciklosporin-expozíció csökkenése nem járt együtt az albumin-kreatinin arány (ACR) növekedésével, és a vese allograft funkciója a kontrollcsoporthoz képest jól karbantartott. Az A2309 ezután egy fontos kérdést nyit meg azon mechanizmus(ok) tekintetében, amelyek megmagyarázhatják az alacsony dózisú CNI mTOR-gátlóval való hatékonyságát az akut allograft kilökődés megelőzésében.

A jelen javaslat célja, hogy megértse az alacsony dózisú CNI- és mTOR-gátlók (Everolimus) szinergista hatásának/hatásainak mechanizmusát az allo-reaktív T- és B-sejtek szabályozásában, miközben a T-Reg-eket kiterjeszti.

A kutatók a publikált adatokon és a laboratóriumukból származó hipotézis szerint (lásd az előzetes adatok-támogató dokumentumokat) az, hogy az mTOR-inhibitorok lehetővé teszik a T-Regek terjedését, és a CNI alacsony expozíciója elegendő az allo-reaktív T-sejtek szabályozásához. A CNI-nek való kitettség csökkentése és a T-Regek egyidejű növekedése jobb vese allograft funkciót és szövettani képet eredményez.