Studie bij ontvangers van niertransplantatie-allotransplantaten om de impact van twee immunosuppressieve regimes te evalueren

Immunosuppressieve therapie met de calcineurineremmers (CNI) Cyclosporine (CsA) en Tacrolimus (Tac) hebben het gebied van orgaantransplantatie radicaal veranderd. Hoewel CsA en Tac op grote schaal en effectief worden gebruikt voor niertransplantatie en andere orgaantransplantaties, veroorzaken ironisch genoeg belangrijke nadelige nierbijwerkingen: acute en chronische nierdisfunctie, hemolytisch-uremisch syndroom, hypertensie, elektrolytstoornissen en tubulaire acidose. Chronische nefrotoxiciteit door CNI is geïmpliceerd als de belangrijkste oorzaak van nierdisfunctie na transplantatie en wordt gekenmerkt door een onomkeerbare en progressieve tubulaire atrofie, interstitiële fibrose en focale hyalinose van kleine nierslagaders en arteriolen. Bovendien wordt deze klasse van medicijnen ook in verband gebracht, door de productie van interleukine-2 (IL2) te blokkeren, met een negatieve invloed op het genereren van regulatoire T-cellen (T-Regs) (een belangrijke subpopulatie van T-helpercellen die in verband is gebracht met positieve immunomodulatie en donorimmuniteit). specifieke hypogevoeligheid).

Bij niertransplantatiepatiënten is het volledig vermijden van calcineurineremmers vanaf het moment van een niertransplantatie in verband gebracht met een verhoogde incidentie van acute cellulaire afstoting, en de combinatie van zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmers met volledige dosis CNI bleek synergetisch te zijn. nefrotoxisch en is in verband gebracht met een slecht transplantaatresultaat. CNI-conversie naar mTOR-remmers, op verschillende tijdstippen na transplantatie, is getest met veelbelovende resultaten, door verschillende onderzoekers en door de onderzoekersgroep. De onderzoekers hebben aangetoond dat bij een prednisonvrije immunosuppressie de omzetting van tacrolimus naar mTor-remmers op verschillende tijdstippen na de transplantatie veilig is, niet gepaard gaat met een verhoogd risico op acute afstoting en, nog belangrijker, gepaard gaat met een aanhoudende toename van regulatoire T-cellen (Gegevens gepresenteerd op het American Transplant Congress (ATC) 09 en 2010) Onlangs heeft de A2309-studie ervoor gezorgd dat Everolimus door de FDA is goedgekeurd. De A2309 was een studie ontworpen om een ​​verlaagde dosis ciclosporine+everolimus te combineren. Interessant was dat de verminderde blootstelling aan ciclosporine niet geassocieerd was met een toename van de albumine-creatinine-ratio (ACR) en dat de niertransplantaatfunctie goed behouden bleef in vergelijking met de controlegroep. De A2309 opent dan een belangrijke vraag met betrekking tot het (de) mechanisme(n) die de werkzaamheid kunnen verklaren van een lage dosis CNI met een mTOR-remmer bij het voorkomen van acute transplantaatafstoting.

Het huidige voorstel is bedoeld om de mechanismen van het synergetische effect (en) van lage dosis CNI- en mTOR-remmers (Everolimus) te begrijpen bij het beheersen van allo-reactieve T- en B-cellen terwijl T-Regs wordt uitgebreid.

De hypothese van de onderzoekers, gebaseerd op gepubliceerde gegevens en uit hun laboratorium (zie voorlopige gegevens-ondersteunende documenten), is dat mTOR-remmers uitbreiding van T-Regs mogelijk maken en dat een lage blootstelling van CNI voldoende is om allo-reactieve T-cellen te beheersen. Verminderde blootstelling aan CNI en gelijktijdige toename van T-Regs zal zich dan vertalen in een betere niertransplantaatfunctie en histologie.