再発/難治性急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫に対するシロリムスと多剤併用化学療法のパイロット研究 (SIR-MO-1101)

包含基準:

年齢: 患者は登録時に 30 歳未満でなければなりません

診断

• 急性リンパ芽球性白血病 (ALL) またはリンパ芽球性リンパ腫 (LL)
• 組織学: B 前駆細胞または T 細胞
• 疾患の状態：初回以上の再発、または以前の2回の導入試行に抵抗性の原発性疾患
• 事前の再導入試行のない活動性再発患者（ALLの場合は5％以上の骨髄芽球、LLの場合はCTおよび/またはPETスキャンによる画像診断により疾患が検出可能）は、導入療法（ブロック1）とそれに続く地固め療法（ブロック2）の対象となる。治療
• 文書化された再発歴があり、代替導入療法を受けた患者は、地固め（ブロック 2）療法の対象となります。
• CNS 病変のある患者は、強化髄腔内療法による導入ブロックの対象となります。 導入後に地固めブロックに登録する人は、この研究への登録時にCNSから芽球が除去されていなければなりません。 (外傷性腰椎穿刺の評価方法については付録 I を参照してください。)

パフォーマンスステータス

- 10 歳以上の患者の場合は Karnofsky >/= 50、または 10 歳以下の小児の場合は Lansky >/= 50 (付録 II を参照)。

経口薬 - 患者は、溶液の形で経口薬を摂取できるか、または薬を投与するために経鼻胃管を挿入できる必要があります。

事前の治療

• 標準的なALL維持化学療法を受けている間に再発した患者は、この研究に参加するまでの待機期間は必要ありません。
• 標準的なALL維持療法以外の療法で再発した患者は、治験責任医師が安定かつ不可逆的であると判断しない限り、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法による急性毒性影響から回復していなければなりません。

• 回収率は、包含基準および除外基準に別段の指定がない限り、共通毒性基準バージョン (CTCAE) 4.0 で定義されている毒性グレード < 2 として定義されます。

  • 細胞傷害性化学療法：この試験でシロリムスによる治療を開始する前に、コルチコステロイドの治療用量の投与を含む、以前の細胞傷害性化学療法レジメンから少なくとも7日が経過していなければなりません（副腎不全に対する生理学的代替は許可されています）。
  • ヒドロキシ尿素：末梢芽細胞を有する患者は、細胞減少のための細胞傷害性化学療法の最初の投与まで、ヒドロキシ尿素を受けてもよい。
  • 造血成長因子：長時間作用型成長因子（例: Neulasta) または短時間作用型成長因子の場合は 7 日間。
  • 生物学的（抗腫瘍）薬：生物学的薬剤またはドナーリンパ球注入（DLI）の最後の投与から少なくとも7日後。 投与後 7 日を超えて有害事象が発生することが知られている薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長されなければなりません。 この間隔の長さについては、研究担当者と話し合う必要があります。
  • 免疫療法: あらゆる種類の免疫療法（例: 免疫療法）の完了から少なくとも 6 週間。 腫瘍ワクチン。
  • モノクローナル抗体: モノクローナル抗体による以前の治療以来、少なくとも 3 半減期。
  • XRT: ローカル緩和 XRT (小規模ポート) の場合 >/= 2 週間。以前の外傷性脳損傷、頭蓋脊髄 XRT、または骨盤の 50% 以上の放射線照射の場合は、>/= 24 週間が経過している必要があります。 >/= 他の実質的な骨髄放射線照射の場合は 6 週間が経過している必要があります。
  • 外傷性脳損傷を伴わない幹細胞移植または救済: 活動性の移植片対宿主疾患の証拠がなく、移植または幹細胞注入から 12 週間以上経過している必要があります。

臓器機能の要件

適切な腎機能は次のように定義されます。

• クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR >/= 70ml/min/1.73 m2 または
• 年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。

この表のクレアチニン閾値は、GFR を推定するための Schwartz 式から導出されました (Schwartz et al. J. Peds、106:522、1985) は、CDC によって公開された子供の身長と身長のデータを利用しました。

適切な肝機能は次のように定義されます。

• 総ビリルビン >/= 1.5 x 年齢の正常値の上限 (ULN)
• SGPT (ALT)</= 5x ULN。

空腹時血清コレステロール ≦ 300 mg/dL および空腹時トリグリセリド ≦ 300 mg/dL。 注: これらの閾値の一方または両方を超えた場合、患者は適切な脂質低下薬の投与を開始し、適格を満たすために臨床検査パラメータが改善された後にのみ登録できます。

空腹時血清グルコース </= 160 mg/dL。 インスリンで達成できる可能性がある

適切な心臓機能は次のように定義されます。

• 注: これは、導入ブロック 1 に登録する患者にのみ適用されます。 これらの基準を満たさない患者は、代替導入ブロック後のブロック 2 療法を受けることができる場合があります。
• 心エコー検査による短縮率 >/= 27%
• 過去のアントラサイクリンへの累積曝露量は 400 mg/m2 を超えてはなりません (イダルビシン/ミトキサントロンの各 10 mg/m2 は、ダウノルビシンまたはドキソルビシンの 30 mg/m2 の等毒性当量として計算される必要があります)

血液学的パラメータ

• 注: これは、統合ブロック 2 に登録する患者にのみ適用されます。 導入のために登録する患者には血球計算の要件はありません
• 研究に参加していない代替再導入を受けた後に地固めブロック 2 に登録する患者は、ANC >/= 750/uL、血小板 >/= 75,000/uL、および芽球が 5% 以下の骨髄を有している必要があります (M1)。

除外基準

妊娠中または授乳中

-妊娠検査は、妊娠の可能性のある女性に対して受けなければなりません。 妊娠中または授乳中の患者はこの研究には参加できません。 生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊方法を使用することに同意しない限り参加できません。

感染が制御されていない患者

• 患者は活動性感染症を制御下に置かなければなりません。 真菌性疾患は登録前に少なくとも 2 週間安定していなければなりません。 菌血症患者は、治療開始の48時間以上前に血液培養陰性を記録していなければなりません。
• シロリムス、FK506 (交差反応性)、またはその他の mTOR 阻害剤に対する既知のアレルギーがある患者
• アスパラギナーゼ関連膵炎の病歴のある患者も対象となりますが、アスパラギナーゼは治療から除外されます。 大腸菌アスパラギナーゼアレルギーの病歴がある患者には、エルウィニアアスパラギナーゼの投与が行われます。
• 胸部X線検査での肺浸潤の存在またはベースライン室内空気酸素飽和度が93%未満であることによって定義される活動性肺疾患を有する患者
• B型肝炎、C型肝炎、またはHIVの既知の病歴を持つ患者
• 研究者の意見により、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある患者

併用薬

• 造血成長因子: 短時間作用型成長因子の場合はこの研究への参加から 7 日以内、長時間作用型成長因子の場合は 14 日以内に投与されていない必要があります。
• アゾール類：シロリムスの代謝を妨げるため、ボリコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾールは避け、代替の抗真菌療法を開始する必要があります。 これらの薬剤のいずれかを投与する必要がある場合は、シロリムスの投与量を 80% 減らし、最初の 1 週間は隔日、その後はプロトコールごとにトラフレベルを監視します。
• カルシニューリン阻害剤：この研究に参加する前に少なくとも2週間タクロリムスおよび/またはシクロスポリンを中止する必要があります
• CYP3A4 と相互作用する追加の薬剤: シロリムス投与中に避けるべき薬剤については、プロトコールの付録 III を参照してください。 患者は、この研究に参加する少なくとも2週間前にこれらの投薬を中止する必要があります。 薬剤が必須であると判断され、中止できない場合、予想される相互作用の程度に応じて、治験薬理学者であるヴィンクス博士との協議の後、シロリムスの投与量が調整されます。 最初の 1 週間はレベルを 1 日おきに監視し、その後はプロトコールごとに毎週監視する必要があります。