Estudio piloto de sirolimus más quimioterapia multiagente para la leucemia/linfoma linfoblástico agudo en recaída/refractario (SIR-MO-1101)

Criterios de inclusión:

Edad: los pacientes deben tener < 30 años de edad en el momento de la inscripción

Diagnóstico

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA) o linfoma linfoblástico (LL)
• Histología: precursor B o célula T
• Estado de la enfermedad: primera o mayor recaída O enfermedad primaria refractaria a dos intentos de inducción previos
• Los pacientes con recaída activa (> 5 % de blastos en la médula ósea si es LLA, enfermedad detectable mediante imágenes con tomografía computarizada y/o exploración PET si es LL) sin un intento previo de reinducción son elegibles para terapia de inducción (bloque 1) seguida de consolidación (bloque 2) terapia
• Los pacientes con antecedentes documentados de recaída que hayan recibido una terapia de inducción alternativa son elegibles para la terapia de consolidación (bloque 2)
• Los pacientes con compromiso del SNC son elegibles para el bloqueo de inducción con terapia intratecal intensificada. Aquellos que se inscriban después de la inducción para el bloque de consolidación deben haber limpiado el SNC de blastos en el momento de la inscripción en este estudio. (Consulte el Apéndice I para conocer el método de evaluación de las punciones lumbares traumáticas).

Estado de rendimiento

-Karnofsky >/= 50 para pacientes > 10 años O Lansky >/= 50 para niños </= 10 años (ver Apéndice II).

Medicamentos orales: el paciente debe poder consumir medicamentos orales en forma de solución o tener una sonda nasogástrica colocada para la administración de medicamentos.

Terapia previa

• Los pacientes que recaen mientras reciben quimioterapia estándar de mantenimiento para la LLA no deberán tener un período de espera antes de ingresar a este estudio.
• Los pacientes que recaen con una terapia que no sea la terapia estándar de mantenimiento de la LLA deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio, a menos que el investigador los considere estables e irreversibles.

• La recuperación se define como un grado de toxicidad < 2 según lo definido por la Versión 4.0 de los Criterios de Toxicidad Común (CTCAE), a menos que se especifique lo contrario en los criterios de Inclusión y Exclusión.

  • Quimioterapia citotóxica: deben haber transcurrido al menos 7 días desde el régimen de quimioterapia citotóxica anterior antes de iniciar el tratamiento con sirolimus en este ensayo, incluida la administración de la dosis de tratamiento de corticosteroides (se permite el reemplazo fisiológico para la insuficiencia suprarrenal)
  • Hidroxiurea: los pacientes con blastos periféricos pueden recibir hidroxiurea hasta la primera dosis de quimioterapia citotóxica para citorreducción.
  • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta.
  • Agente biológico (antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico o infusión de linfocitos de donante (DLI). Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  • Inmunoterapia: al menos 6 semanas desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
  • Anticuerpos monoclonales: Al menos 3 vidas medias desde la terapia anterior con un anticuerpo monoclonal.
  • XRT: >/= 2 semanas para XRT paliativo local (puerto pequeño); >/= 24 semanas deben haber transcurrido si TBI anterior, XRT craneoespinal o si >/= 50% de radiación de la pelvis; Deben haber transcurrido >/= 6 semanas si hay otra radiación sustancial de la médula ósea.
  • Trasplante o rescate de células madre sin lesión cerebral traumática: sin evidencia de enfermedad injerto contra huésped activa y deben haber transcurrido ≥ 12 semanas desde el trasplante o la infusión de células madre.

Requisitos de función de órganos

Función renal adecuada definida como:

• Aclaramiento de creatinina o radioisótopo GFR >/= 70 ml/min/1,73 m2 o
• Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

Los valores umbral de creatinina en esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los CDC.

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina total >/= 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Colesterol sérico en ayunas </=300 mg/dL Y triglicéridos en ayunas </=300 mg/dL. NOTA: Si se excede uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede inscribirse después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada y mejorar los parámetros de laboratorio para cumplir con la elegibilidad.

Glucosa sérica en ayunas </= 160 mg/dL. Puede lograrse con insulina

Función cardíaca adecuada definida como:

• NOTA: esto se aplica solo a los pacientes que se inscriben en el bloque de inducción 1. Los pacientes que no cumplan con estos criterios pueden ser elegibles para la terapia del bloque 2 después del bloqueo de inducción alternativo
• Fracción de acortamiento >/= 27% por ecocardiograma
• La exposición previa acumulada a la antraciclina no debe exceder los 400 mg/m2 (cada 10 mg/m2 de idarrubicina/mitoxantrona debe calcularse como el equivalente isotóxico de 30 mg/m2 de daunorrubicina o doxorrubicina)

Parámetros hematológicos

• NOTA: esto se aplica solo a los pacientes que se inscriben en el bloque de consolidación 2. Los pacientes que se inscriben para la inducción no tienen requisitos de hemograma
• Los pacientes que se inscriban para el bloque de consolidación 2 después de recibir una reinducción alternativa que no esté en el estudio deben tener RAN >/= 750/uL, plaquetas >/= 75 000/uL y médula ósea con </= 5 % de blastos (M1).

Criterio de exclusión

Embarazo o Lactancia

-Las pruebas de embarazo deben obtenerse en mujeres en edad fértil. Las pacientes embarazadas o lactantes no son elegibles para este estudio. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz.

Pacientes con infección no controlada

• Los pacientes deben tener cualquier infección activa bajo control. La enfermedad fúngica debe permanecer estable durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Los pacientes con bacteriemia deben tener hemocultivos negativos documentados durante > 48 horas antes del inicio del tratamiento.
• Pacientes que tienen una alergia conocida al sirolimus, FK506 (reacción cruzada) u otros inhibidores de mTOR
• Los pacientes que tienen antecedentes de pancreatitis asociada con asparaginasa SON elegibles, pero se les omitirá la asparaginasa en el tratamiento. Los pacientes que tienen antecedentes de alergia a la asparaginasa E-coli recibirán asparaginasa Erwinia.
• Pacientes con enfermedad pulmonar activa definida por la presencia de infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax de detección o una saturación de oxígeno en el aire ambiental inicial de < 93 %
• Pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B, C o VIH
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.

Medicaciones concomitantes

• Factor(es) de crecimiento hematopoyético: no debe haber recibido dentro de los 7 días posteriores al ingreso a este estudio para un factor de crecimiento de acción corta, o dentro de los 14 días para un factor de crecimiento de acción prolongada
• Azoles: debido a la interferencia con el metabolismo de sirolimus, se deben evitar voriconazol, itraconazol, fluconazol y ketoconazol e iniciar una terapia antimicótica alternativa. Si se debe administrar uno de estos agentes, la dosis de sirolimus se reducirá en un 80 % y los niveles mínimos se monitorearán cada dos días durante la primera semana y luego semanalmente según el protocolo.
• Inhibidores de la calcineurina: debe estar sin tacrolimus y/o ciclosporina durante al menos 2 semanas antes de ingresar a este estudio
• Medicamentos adicionales que interactúan con CYP3A4: Consulte el Apéndice III del protocolo para conocer los medicamentos que se deben evitar mientras recibe sirolimus. Los pacientes deben dejar de tomar estos medicamentos al menos 2 semanas antes de ingresar a este estudio. Si el medicamento se considera esencial y no se puede suspender, la dosis de sirolimus se ajustará luego de discutirlo con el farmacólogo del estudio, el Dr. Vinks, según el grado de interacción esperado. Los niveles deben monitorearse cada dos días durante la primera semana, luego semanalmente según el protocolo.