Relapszusos/refrakter akut limfoblasztos leukémia/limfóma Sirolimus Plus Multiagent kemoterápiájának kísérleti tanulmánya (SIR-MO-1101)

Bevételi kritériumok:

Életkor: A betegeknek 30 évesnél fiatalabbnak kell lenniük a felvétel időpontjában

Diagnózis

• Akut limfoblasztos leukémia (ALL) vagy limfoblasztos limfóma (LL)
• Szövettan: B-prekurzor vagy T-sejt
• Betegség állapota: az első vagy nagyobb visszaesés VAGY az elsődleges betegség két korábbi indukciós kísérletre ellenálló
• Az aktív relapszusban szenvedő betegek (>5% csontvelő-blasztok ALL esetén, CT-vel és/vagy PET-vizsgálattal kimutatható betegség, ha LL) előzetes újraindukciós kísérlet nélkül jogosultak indukciós (1. blokk) terápiára, amelyet konszolidáció követ (2. blokk). terápia
• Azok a betegek, akiknek dokumentált anamnézisében relapszus szerepel, és akik alternatív indukciós terápiát kaptak, jogosultak konszolidációs (2. blokk) terápiára
• A központi idegrendszeri érintettségben szenvedő betegek fokozott intrathecalis terápiával indukciós blokkolásra jogosultak. Azoknak, akik a konszolidációs blokkba az indukció után jelentkeztek, meg kell tisztítani a központi idegrendszert a blastosoktól a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában. (A traumás lumbálpunkciók értékelési módszerét lásd az I. függelékben.)

Teljesítmény állapota

-Karnofsky >/= 50 a 10 évesnél idősebb betegeknél VAGY Lansky >/= 50 gyermekeknél </= 10 éves (lásd a II. függeléket).

Orális gyógyszeres kezelés - A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy szájon át szedhető gyógyszert oldat formájában fogyasszon, vagy nasogastricus szondát kell elhelyezni a gyógyszer beadásához.

Előzetes terápia

• A standard ALL fenntartó kemoterápiában részesülő betegeknél nem kell várakozási időt várni a vizsgálatba való belépés előtt.
• Azoknak a betegeknek, akiknél a szokásos ALL fenntartó kezeléstől eltérő terápia visszaesik, fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból a vizsgálatba való bekapcsolódás előtt, kivéve, ha a vizsgáló stabilnak és visszafordíthatatlannak ítéli.

• A visszanyerés a Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0-s verziója szerint < 2 toxicitási fokozatként definiálható, hacsak a felvételi és kizárási kritériumok másként nem rendelkeznek.

  • Citotoxikus kemoterápia: Legalább 7 napnak el kell telnie a korábbi citotoxikus kemoterápiás kezeléstől a szirolimusz-kezelés megkezdése előtt ebben a vizsgálatban, beleértve a kortikoszteroidok kezelési adagolását (a mellékvese-elégtelenség fiziológiás pótlása megengedett)
  • Hidroxiurea: a perifériás blasztos betegek hidroxi-karbamidot kaphatnak a citotoxikus kemoterápia első adagjáig a citoredukció érdekében.
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja után (pl. Neulasta) vagy 7 napig rövid hatású növekedési faktor esetén.
  • Biológiai (neoplasztikus) szer: Legalább 7 nappal a biológiai szer vagy donor limfocita infúzió (DLI) utolsó adagja után. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.
  • Immunterápia: Bármilyen típusú immunterápia befejezése óta legalább 6 hét, pl. daganat elleni vakcinák.
  • Monoklonális antitestek: Legalább 3 felezési idő a monoklonális antitesttel végzett korábbi kezelés óta.
  • XRT: >/= 2 hét helyi palliatív XRT esetén (kis port); >/= 24 hétnek kell eltelnie, ha korábbi TBI, craniospinalis XRT vagy ha >/= a medence 50%-a; >/= 6 hétnek kell eltelnie, ha egyéb jelentős csontvelő-sugárzást kapott.
  • Őssejt-átültetés vagy megmentés TBI nélkül: Nincs bizonyíték az aktív graft vs. host betegségre, és legalább 12 hétnek kell eltelnie a transzplantáció vagy az őssejt-infúzió óta.

A szervfunkciók követelményei

Megfelelő vesefunkció meghatározása:

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR >/= 70ml/perc/1,73 m2 vagy
• A szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

A táblázatban szereplő kreatinin küszöbértékek a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származnak (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) a CDC által közzétett gyermekek hosszára és termetére vonatkozó adatok felhasználásával.

A megfelelő májfunkció meghatározása:

• Összes bilirubin >/= 1,5-szerese a normál életkor felső határának (ULN).
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Éhgyomri szérum koleszterin </=300 mg/dL ÉS éhomi triglicerid </=300 mg/dL. MEGJEGYZÉS: Ha ezen küszöbértékek egyikét vagy mindkettőt túllépik, a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése és a laboratóriumi paraméterek javulása után vehető be.

Éhgyomri szérum glükóz </= 160 mg/dl. Elérhető inzulinnal

Megfelelő szívműködés meghatározása:

• MEGJEGYZÉS: ez csak az 1. indukciós blokkba beiratkozott betegekre vonatkozik. Azok a betegek, akik nem felelnek meg ezeknek a kritériumoknak, jogosultak lehetnek a 2. blokk terápiára az alternatív indukciós blokk után
• Echocardiogram alapján >/= 27%-os rövidülési frakció
• A kumulatív előzetes antraciklin expozíció nem haladhatja meg a 400 mg/m2 értéket (mindegyik 10 mg/m2 idarubicin/mitoxantront 30 mg/m2 daunorubicin vagy doxorubicin izotoxikus egyenértékeként kell kiszámítani)

Hematológiai paraméterek

• MEGJEGYZÉS: ez csak a 2. konszolidációs blokkba beiratkozott betegekre vonatkozik. Az indukcióra beiratkozott betegeknek nincs vérkép-követelményük
• Azoknál a betegeknél, akiket a 2. konszolidációs blokkba írnak be, miután alternatív újraindukciót kaptak, és nem vesznek részt a vizsgálatban, ANC-értéknek >/= 750/uL, thrombocytaszámnak >/= 75 000/uL-nak és csontvelőnek </= 5%-os blaszttal (M1) kell lennie.

Kizárási kritériumok

Terhesség vagy szoptatás

- Fogamzóképes korú nőknél terhességi tesztet kell végezni. Terhes vagy szoptató betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek a hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába.

Kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek

• A betegeknek minden aktív fertőzést kontroll alatt kell tartani. A gombás betegségnek a beiratkozás előtt legalább 2 hétig stabilnak kell lennie. A bakteriémiában szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt több mint 48 órával negatív vértenyészetet kell dokumentálni.
• Olyan betegek, akik ismerten allergiásak a szirolimuszra, az FK506-ra (keresztreaktív) vagy más mTOR-gátlókra
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében aszparagináz-asszociált hasnyálmirigy-gyulladás szerepel, jogosultak, de az aszparaginázt kihagyják a terápiából. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében E-coli aszparagináz allergia szerepel, Erwinia aszparaginázt kapnak.
• Aktív tüdőbetegségben szenvedő betegek a mellkasröntgen szűrésen a tüdőinfiltrátumok jelenléte alapján vagy a szobalevegő alapértékének oxigéntelítettsége < 93%
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében hepatitis B, C vagy HIV szerepel
• Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek

Egyidejű gyógyszerek

• Hematopoietikus növekedési faktor(ok): rövid hatású növekedési faktor esetén a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül, hosszú hatású növekedési faktor esetén 14 napon belül nem kaphatnak
• Azolok: A szirolimusz metabolizmusának zavarása miatt a vorikonazol, az itrakonazol, a flukonazol és a ketokonazol alkalmazása kerülendő, és alternatív gombaellenes kezelést kell kezdeni. Ha ezen szerek valamelyikét kell beadni, a szirolimusz adagját 80%-kal csökkentik, és a legalacsonyabb szinteket az első héten minden második napon, majd protokollonként hetente kell ellenőrizni.
• Kalcineurin-inhibitorok: A vizsgálatba való belépés előtt legalább 2 hétig takrolimusz- és/vagy ciklosporinmentesnek kell lennie.
• További gyógyszerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4-vel: Lásd a protokoll III. függelékét a szirolimusz-kezelés során kerülendő gyógyszerekről. A betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt legalább 2 héttel ki kell hagyniuk ezeket a gyógyszereket. Ha a gyógyszeres kezelést alapvetőnek ítélik, és nem lehet abbahagyni, a szirolimusz adagolását a vizsgálati farmakológussal, Dr. Vinks-szel folytatott megbeszélést követően módosítják, a várható interakció mértékétől függően. A szinteket az első héten minden második napon, majd protokollonként hetente kell ellenőrizni.