Pilotstudie zur Sirolimus Plus-Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen bei rezidivierter/refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie/Lymphom (SIR-MO-1101)

Einschlusskriterien:

Alter: Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung < 30 Jahre alt sein

Diagnose

• Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) oder lymphoblastisches Lymphom (LL)
• Histologie: B-Vorläufer oder T-Zelle
• Krankheitsstatus: erster oder größerer Rückfall ODER primäre Erkrankung, die gegenüber zwei vorherigen Induktionsversuchen refraktär war
• Patienten mit aktivem Rückfall (> 5 % Knochenmarksblasten bei ALL, erkennbare Erkrankung durch Bildgebung mit CT und/oder PET-Scan bei LL) ohne vorherigen Reinduktionsversuch haben Anspruch auf eine Induktionstherapie (Block 1), gefolgt von einer Konsolidierung (Block 2). Therapie
• Patienten mit dokumentiertem Rückfall in der Vorgeschichte, die eine alternative Induktionstherapie erhalten haben, haben Anspruch auf eine Konsolidierungstherapie (Block 2).
• Patienten mit ZNS-Beteiligung haben Anspruch auf den Induktionsblock mit intensivierter intrathekaler Therapie. Diejenigen, die sich nach der Einleitung für den Konsolidierungsblock einschreiben, müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung in diese Studie das ZNS von Blasten befreit haben. (Siehe Anhang I für die Methode zur Bewertung traumatischer Lumbalpunktionen.)

Performanz Status

-Karnofsky >/= 50 für Patienten > 10 Jahre ODER Lansky >/= 50 für Kinder </= 10 Jahre (siehe Anhang II).

Orale Medikamente – Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente in Form einer Lösung einzunehmen oder über eine Magensonde zur Medikamentenverabreichung zu verfügen.

Vorherige Therapie

• Patienten, die während der Standard-ALL-Erhaltungschemotherapie einen Rückfall erleiden, müssen vor der Aufnahme in diese Studie keine Wartezeit einhalten.
• Patienten, die unter einer anderen Therapie als der Standard-ALL-Erhaltungstherapie einen Rückfall erleiden, müssen sich vor Beginn dieser Studie von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erholt haben, es sei denn, der Prüfer hält sie für stabil und irreversibel.

• Die Erholung ist als Toxizitätsgrad < 2 gemäß der Definition der Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0 definiert, sofern in den Einschluss- und Ausschlusskriterien nichts anderes angegeben ist.

  • Zytotoxische Chemotherapie: Vor Beginn der Behandlung mit Sirolimus in dieser Studie müssen mindestens 7 Tage seit der vorherigen zytotoxischen Chemotherapie vergangen sein, einschließlich der Verabreichung der Behandlungsdosis von Kortikosteroiden (physiologischer Ersatz bei Nebenniereninsuffizienz ist zulässig).
  • Hydroxyharnstoff: Patienten mit peripheren Blasten können bis zur ersten Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie zur Zytoreduktion Hydroxyharnstoff erhalten.
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor.
  • Biologisches (antineoplastisches) Mittel: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Mittels oder einer Spenderlymphozyteninfusion (DLI). Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieser Pause muss mit dem Studienleiter besprochen werden.
  • Immuntherapie: Mindestens 6 Wochen nach Abschluss jeglicher Art von Immuntherapie, z.B. Tumorimpfstoffe.
  • Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten seit der vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper.
  • XRT: >/= 2 Wochen für lokale palliative XRT (kleiner Port); >/= 24 Wochen müssen vergangen sein, wenn eine vorangegangene TBI, eine kraniospinale XRT vorliegt oder wenn >/= 50 % Bestrahlung des Beckens vorliegt; Bei sonstiger erheblicher Knochenmarksbestrahlung müssen >/= 6 Wochen vergangen sein.
  • Stammzelltransplantation oder Rettung ohne TBI: Keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung und seit der Transplantation oder Stammzellinfusion müssen ≥ 12 Wochen vergangen sein.

Anforderungen an die Organfunktion

Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

• Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR >/= 70 ml/min/1,73 m2 oder
• Ein Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

Die Kreatinin-Grenzwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung von vom CDC veröffentlichten Daten zur Länge und Statur von Kindern.

Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Gesamtbilirubin >/= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Nüchtern-Serumcholesterin </=300 mg/dl UND Nüchtern-Triglyceride </=300 mg/dl. HINWEIS: Wenn einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Einleitung geeigneter lipidsenkender Medikamente und Verbesserung der Laborparameter zur Erfüllung der Eignung aufgenommen werden.

Nüchtern-Serumglukose </= 160 mg/dl. Kann mit Insulin erreicht werden

Angemessene Herzfunktion, definiert als:

• HINWEIS: Dies gilt nur für Patienten, die sich für Induktionsblock 1 anmelden. Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, können nach einem alternativen Induktionsblock für eine Block-2-Therapie in Frage kommen
• Verkürzungsanteil von >/= 27 % laut Echokardiogramm
• Die kumulative vorherige Anthracyclin-Exposition darf 400 mg/m2 nicht überschreiten (jede 10 mg/m2 Idarubicin/Mitoxantron sollte als isotoxisches Äquivalent von 30 mg/m2 Daunorubicin oder Doxorubicin berechnet werden).

Hämatologische Parameter

• HINWEIS: Dies gilt nur für Patienten, die sich für Konsolidierungsblock 2 anmelden. Für Patienten, die sich zur Einleitung anmelden, ist kein Blutbild erforderlich
• Patienten, die sich für den Konsolidierungsblock 2 anmelden, nachdem sie eine alternative Reinduktion erhalten haben, die nicht an der Studie teilnahm, müssen einen ANC von >/= 750/µL, Blutplättchen >/= 75.000/µL und Knochenmark mit </= 5 % Blasten (M1) haben.

Ausschlusskriterien

Schwangerschaft oder Stillzeit

- Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Schwangere oder stillende Patienten sind für diese Studie nicht geeignet. Männer oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt.

Patienten mit unkontrollierter Infektion

• Bei den Patienten muss jede aktive Infektion unter Kontrolle sein. Die Pilzerkrankung muss vor der Einschreibung mindestens 2 Wochen lang stabil sein. Bei Patienten mit Bakteriämie müssen vor Beginn der Behandlung mindestens 48 Stunden lang dokumentierte negative Blutkulturen vorliegen.
• Patienten mit bekannter Allergie gegen Sirolimus, FK506 (kreuzreaktiv) oder andere mTOR-Inhibitoren
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine Asparaginase-assoziierte Pankreatitis aufgetreten ist, SIND berechtigt, Asparaginase wird jedoch aus der Therapie ausgeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte einer E-coli-Asparaginase-Allergie erhalten Erwinia-Asparaginase.
• Patienten mit aktiver Lungenerkrankung, definiert durch das Vorhandensein von Lungeninfiltraten auf dem Screening-Röntgenbild des Brustkorbs oder eine Ausgangssauerstoffsättigung der Raumluft von < 93 %
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Hepatitis B, C oder HIV
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten

Begleitmedikation

• Hämatopoetischer Wachstumsfaktor(en): Darf nicht innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme in diese Studie für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor bzw. nicht innerhalb von 14 Tagen für einen langwirksamen Wachstumsfaktor eingegangen sein
• Azole: Aufgrund der Beeinträchtigung des Sirolimus-Metabolismus sollten Voriconazol, Itraconazol, Fluconazol und Ketoconazol vermieden und eine alternative antimykotische Therapie eingeleitet werden. Wenn einer dieser Wirkstoffe verabreicht werden muss, wird die Sirolimus-Dosierung um 80 % reduziert und die Talspiegel werden in der ersten Woche jeden zweiten Tag und dann wöchentlich gemäß Protokoll überwacht.
• Calcineurin-Inhibitoren: Vor Beginn dieser Studie muss mindestens 2 Wochen lang Tacrolimus und/oder Ciclosporin abgesetzt werden
• Zusätzliche Medikamente, die mit CYP3A4 interagieren: Siehe Anhang III des Protokolls für Medikamente, die während der Einnahme von Sirolimus vermieden werden sollten. Patienten sollten diese Medikamente mindestens 2 Wochen vor Aufnahme in diese Studie absetzen. Wenn das Medikament als notwendig erachtet wird und nicht abgesetzt werden kann, wird die Sirolimus-Dosierung nach Rücksprache mit dem Studienpharmakologen Dr. Vinks je nach Grad der erwarteten Wechselwirkung angepasst. Die Werte sollten in der ersten Woche jeden zweiten Tag und dann wöchentlich gemäß Protokoll überwacht werden.