Pilottitutkimus Sirolimus Plus -moniainekemoterapiasta uusiutuneen/refraktorisen akuutin lymfoblastisen leukemian/lymfooman hoitoon (SIR-MO-1101)

Sisällyttämiskriteerit:

Ikä: Potilaiden tulee olla alle 30-vuotiaita ilmoittautumishetkellä

Diagnoosi

• Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) tai lymfoblastinen lymfooma (LL)
• Histologia: B-prekursori tai T-solu
• Sairauden tila: ensimmäinen tai suurempi relapsi TAI primaarinen sairaus, joka on vastustuskykyinen kahdelle aikaisemmalle induktioyritykselle
• Potilaat, joilla on aktiivinen relapsi (> 5 % luuydinblasteja, jos ALL, havaittava sairaus kuvantamisella TT:llä ja/tai PET-skannauksella, jos LL) ilman aikaisempaa uudelleeninduktioyritystä, ovat kelvollisia induktiohoitoon (lohko 1), jota seuraa konsolidointi (lohko 2) terapiaa
• Potilaat, joilla on dokumentoitu relapsi ja jotka ovat saaneet vaihtoehtoista induktiohoitoa, ovat oikeutettuja konsolidointihoitoon (lohko 2)
• Potilaat, joilla on keskushermostohäiriö, ovat oikeutettuja induktiolohkoon tehostetulla intratekaalisella hoidolla. Niiden, jotka ilmoittautuvat konsolidointilohkoon postinduktion jälkeen, on täytynyt puhdistaa keskushermosto blasteista tähän tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä. (Katso liite I traumaattisten lannepisteiden arviointimenetelmästä.)

Suorituskyvyn tila

-Karnofsky >/= 50 yli 10-vuotiaille potilaille TAI Lansky >/= 50 lapsille </= 10-vuotiaille (katso liite II).

Suun kautta otettava lääkitys - Potilaan tulee pystyä nauttimaan suun kautta otettavaa lääkitystä liuoksen muodossa tai hänellä on oltava nenämahaletku lääkkeen antamista varten.

Aikaisempi terapia

• Potilaiden, jotka uusiutuvat tavanomaisen ALL-ylläpitokemoterapian aikana, ei vaadita odotusaikaa ennen tähän tutkimukseen pääsyä.
• Potilaiden, jotka uusiutuvat muulla kuin tavanomaisella ALL-ylläpitohoidolla, on oltava toipuneet kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista, ellei tutkija pidä sitä vakaana ja peruuttamattomana.

• Palautuminen määritellään myrkyllisyysasteeksi < 2 Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0:n mukaisesti, ellei sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereissä toisin mainita.

  • Sytotoksinen kemoterapia: Aiemmasta sytotoksisesta kemoterapia-ohjelmasta on oltava kulunut vähintään 7 päivää ennen sirolimuusihoidon aloittamista tässä tutkimuksessa, mukaan lukien kortikosteroidien hoitoannostelu (lisämunuaisten vajaatoiminnan fysiologinen korvaus on sallittu).
  • Hydroksiurea: potilaat, joilla on perifeerisiä blasteja, voivat saada hydroksiureaa ensimmäiseen sytotoksisen kemoterapian annokseen saakka sytoreduktioon.
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteiselle kasvutekijälle.
  • Biologinen (antineoplastinen) aine: vähintään 7 päivää viimeisen biologisen aineen tai luovuttajan lymfosyytti-infuusion (DLI) annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa.
  • Immunoterapia: Vähintään 6 viikkoa minkä tahansa immunoterapian, esim. kasvainrokotteet.
  • Monoklonaaliset vasta-aineet: Vähintään 3 puoliintumisaikaa aiemmasta monoklonaalisesta vasta-ainehoidosta.
  • XRT: >/= 2 viikkoa paikalliselle palliatiiviselle XRT:lle (pieni portti); >/= 24 viikkoa on kulunut, jos aiempi TBI, kraniospinaalinen röntgenkuvaus tai jos lantion sädehoito >/= 50 %; >/= 6 viikkoa on täytynyt kulua, jos muuta merkittävää luuytimen säteilyä.
  • Kantasolusiirto tai pelastus ilman TBI:tä: Ei näyttöä aktiivisesta siirrännäis-isäntäsairaudesta ja ≥ 12 viikkoa on täytynyt kulua siirrosta tai kantasoluinfuusion jälkeen.

Elintoimintojen vaatimukset

Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

• Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR >/= 70 ml/min/1,73 m2 tai
• Seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

Tämän taulukon kreatiniinikynnysarvot on johdettu Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi (Schwartz et ai. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituus- ja kasvutietoja.

Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

• Kokonaisbilirubiini >/= 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Seerumin paastokolesteroli </=300 mg/dl JA paastotriglyseridit </=300 mg/dl. HUOMAA: Jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta sen jälkeen, kun asianmukainen lipidejä alentava lääkitys on aloitettu ja laboratorioparametreja on parannettu kelpoisuuden täyttämiseksi.

Seerumin paastoglukoosi </= 160 mg/dl. Voidaan saavuttaa insuliinilla

Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

• HUOMAA: tämä koskee vain potilaita, jotka ilmoittautuvat induktiolohkoon 1. Potilaat, jotka eivät täytä näitä kriteerejä, voivat olla kelvollisia lohkon 2 hoitoon vaihtoehtoisen induktioesteen jälkeen
• Lyhennysfraktio >/= 27 % kaikukardiogrammissa
• Kumulatiivinen aikaisempi antrasykliinille altistuminen ei saa ylittää 400 mg/m2 (kukin 10 mg/m2 idarubisiinia/mitoksantronia tulee laskea isotoksiseksi ekvivalentiksi 30 mg/m2 daunorubisiinia tai doksorubisiinia)

Hematologiset parametrit

• HUOMAA: tämä koskee vain konsolidointilohkoon 2 ilmoittautuvia potilaita. Induktiohoitoon ilmoittautuneilla potilailla ei ole veriarvovaatimuksia
• Potilailla, jotka ilmoittautuvat konsolidaatiolohkoon 2 saatuaan vaihtoehtoisen uudelleeninduktion, jotka eivät ole tutkimuksessa, tulee olla ANC >/= 750/uL, verihiutaleet >/= 75 000/uL ja luuydin, jossa on </= 5 % blasteja (M1).

Poissulkemiskriteerit

Raskaus tai imetys

- Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä raskaustestit. Raskaana olevat tai imettävät potilaat eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää.

Potilaat, joilla on hallitsematon infektio

• Potilailla on oltava aktiivinen infektio hallinnassa. Sienitaudin on oltava vakaa vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista. Potilailla, joilla on bakteremia, on oltava dokumentoitu negatiivinen veriviljelmä yli 48 tunnin ajan ennen hoidon aloittamista.
• Potilaat, joilla on tunnettu allergia sirolimuusille, FK506:lle (ristireaktiivinen) tai muille mTOR-estäjille
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut asparaginaasiin liittyvä haimatulehdus, OVAT oikeutettuja, mutta heiltä jätetään asparaginaasi pois hoidosta. Potilaat, joilla on aiemmin ollut E-coli-asparaginaasiallergia, saavat Erwinia-asparaginaasia.
• Potilaat, joilla on aktiivinen keuhkosairaus määriteltynä keuhkoinfiltraattien esiintymisenä keuhkojen röntgenkuvauksessa tai huoneen ilman happisaturaatiolla < 93 %
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B, C tai HIV
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia

Samanaikaiset lääkkeet

• Hematopoieettiset kasvutekijät: Ei saa olla saanut 7 päivän sisällä tähän tutkimukseen osallistumisesta lyhytvaikutteisen kasvutekijän osalta tai 14 päivän sisällä pitkävaikutteisen kasvutekijän osalta
• Atsolit: Sirolimuusin aineenvaihdunnan häiriöiden vuoksi vorikonatsolia, itrakonatsolia, flukonatsolia ja ketokonatsolia tulee välttää ja aloittaa vaihtoehtoinen sienilääkitys. Jos jompikumpi näistä aineista on annettava, sirolimuusin annosta pienennetään 80 % ja pohjapitoisuuksia seurataan joka toinen päivä ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen viikoittain protokollan mukaan.
• Kalsineuriinin estäjät: Takrolimuusia ja/tai siklosporiinia ei saa käyttää vähintään 2 viikkoa ennen tähän tutkimukseen osallistumista
• Muut lääkkeet, jotka ovat vuorovaikutuksessa CYP3A4:n kanssa: Katso protokollan liite III lääkkeistä, joita tulee välttää sirolimuusihoidon aikana. Potilaiden tulee olla poissa näistä lääkkeistä vähintään 2 viikkoa ennen tähän tutkimukseen osallistumista. Jos lääkitystä pidetään välttämättömänä eikä sitä voida keskeyttää, sirolimuusin annostusta muutetaan tutkimusfarmakologi, tohtori Vinksin kanssa keskusteltuaan odotetun yhteisvaikutuksen asteen mukaan. Tasoja tulee tarkkailla joka toinen päivä ensimmäisen viikon aikana, sitten viikoittain protokollan mukaan.