Pilotundersøgelse af Sirolimus Plus multiagent kemoterapi til recidiverende/refraktær akut lymfatisk leukæmi/lymfom (SIR-MO-1101)

Inklusionskriterier:

Alder: Patienter skal være < 30 år på indskrivningstidspunktet

Diagnose

• Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) eller lymfoblastisk lymfom (LL)
• Histologi: B-precursor eller T-celle
• Sygdomsstatus: første eller større tilbagefald ELLER primær sygdom, der er refraktær over for to tidligere induktionsforsøg
• Patienter med aktivt tilbagefald (> 5 % knoglemarvsblaster, hvis ALL, påviselig sygdom ved billeddannelse med CT- og/eller PET-scanning, hvis LL) uden forudgående re-induktionsforsøg er berettiget til induktionsbehandling (blok 1) efterfulgt af konsolidering (blok 2) terapi
• Patienter med dokumenteret tilbagefaldshistorie, som har modtaget alternativ induktionsterapi, er berettiget til konsolideringsbehandling (blok 2)
• Patienter med CNS-involvering er berettiget til induktionsblok med intensiveret intratekal terapi. De, der tilmelder sig post-induktion til konsolideringsblokken, skal have renset CNS for blaster på tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse. (Se appendiks I for metode til evaluering af traumatiske lumbale punkteringer.)

Præstationsstatus

-Karnofsky >/= 50 for patienter > 10 år ELLER Lansky >/= 50 for børn </= 10 år (se bilag II).

Oral medicin -Patienten skal kunne indtage oral medicin i form af opløsning eller have en nasogastrisk sonde til administration af medicin.

Forudgående terapi

• Patienter, som får tilbagefald, mens de modtager standard ALL vedligeholdelseskemoterapi, skal ikke have en venteperiode, før de går ind i denne undersøgelse.
• Patienter, som får tilbagefald på anden terapi end standard ALL vedligeholdelsesbehandling, skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse, medmindre investigator vurderer det som stabilt og irreversibelt.

• Genopretning er defineret som en toksicitetsgrad < 2 som defineret af Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0, medmindre andet er angivet i inklusions- og eksklusionskriterierne.

  • Cytotoksisk kemoterapi: Der skal være gået mindst 7 dage fra tidligere cytotoksisk kemoterapibehandling, før behandling med sirolimus påbegyndes i dette forsøg, inklusive administration af behandlingsdosering af kortikosteroider (fysiologisk erstatning for binyrebarkinsufficiens er tilladt)
  • Hydroxyurea: Patienter med perifere blaster kan få hydroxyurinstof indtil den første dosis cytotoksisk kemoterapi til cytoreduktion.
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor.
  • Biologisk (anti-neoplastisk) middel: Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel eller donorlymfocytinfusion (DLI). For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.
  • Immunterapi: Mindst 6 uger siden afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner.
  • Monoklonale antistoffer: Mindst 3 halveringstider siden tidligere behandling med et monoklonalt antistof.
  • XRT: >/= 2 uger for lokal palliativ XRT (lille havn); >/= 24 uger skal være forløbet hvis tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis >/= 50 % stråling af bækken; >/= 6 uger skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling.
  • Stamcelletransplantation eller -redning uden TBI: Ingen tegn på aktiv transplantat vs. værtssygdom og ≥ 12 uger skal være gået siden transplantation eller stamcelleinfusion.

Organfunktionskrav

Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som:

• Kreatininclearance eller radioisotop GFR >/= 70ml/min/1,73 m2 eller
• Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

Tærskelværdierne for kreatinin i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) under anvendelse af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.

Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som:

• Total bilirubin >/= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Fastende serumkolesterol </=300 mg/dL OG fastende triglycerider </=300 mg/dL. BEMÆRK: Hvis en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun indskrives efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin og forbedring af laboratorieparametre for at opfylde berettigelse.

Fastende serumglukose </= 160 mg/dL. Kan opnås med insulin

Tilstrækkelig hjertefunktion Defineret som:

• BEMÆRK: dette gælder kun for patienter, der tilmeldes til induktionsblok 1. Patienter, der ikke opfylder disse kriterier, kan være kvalificerede til blok 2-behandling efter alternativ induktionsblok
• Afkortningsfraktion på >/= 27 % ved ekkokardiogram
• Kumulativ tidligere eksponering for antracyklin må ikke overstige 400 mg/m2 (hver 10 mg/m2 idarubicin/mitoxantron skal beregnes som den isotoksiske ækvivalent af 30 mg/m2 daunorubicin eller doxorubicin)

Hæmatologiske parametre

• BEMÆRK: dette gælder kun for patienter, der tilmelder sig konsolideringsblok 2. Patienter, der tilmeldes til induktion, har ingen krav til blodtælling
• Patienter, der optages til konsolideringsblok 2 efter at have modtaget alternativ re-induktion, der ikke er i undersøgelsen, skal have ANC >/= 750/uL, blodplader >/= 75.000/uL og knoglemarv med </= 5 % blaster (M1).

Eksklusionskriterier

Graviditet eller amning

- Graviditetstest skal tages hos kvinder i den fødedygtige alder. Gravide eller ammende patienter er ikke berettigede til denne undersøgelse. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode.

Patienter med ukontrolleret infektion

• Patienter skal have enhver aktiv infektion under kontrol. Svampesygdom skal være stabil i mindst 2 uger før indskrivning. Patienter med bakteriæmi skal have dokumenteret negative blodkulturer i > 48 timer før påbegyndelse af behandling.
• Patienter, der har en kendt allergi over for sirolimus, FK506 (krydsreaktiv) eller andre mTOR-hæmmere
• Patienter, der har en historie med asparaginase-associeret pancreatitis, ER kvalificerede, men vil have asparaginase udeladt fra behandlingen. Patienter, der tidligere har haft E-coli asparaginaseallergi, vil modtage Erwinia asparaginase.
• Patienter med aktiv lungesygdom som defineret ved tilstedeværelse af lungeinfiltrater på screening af røntgen af ​​thorax eller baseline rumluft iltmætning på < 93 %
• Patienter med en kendt historie med hepatitis B, C eller HIV
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen

Samtidig medicinering

• Hæmatopoietiske vækstfaktor(er): Må ikke have modtaget inden for 7 dage efter optagelse i denne undersøgelse for en korttidsvirkende vækstfaktor, eller inden for 14 dage for en langtidsvirkende vækstfaktor
• Azoler: På grund af interferens med sirolimus metabolisme bør voriconazol, itraconazol, fluconazol og ketoconazol undgås, og alternativ antisvampebehandling påbegyndes. Hvis et af disse midler skal gives, vil sirolimus-doseringen blive reduceret med 80 %, og bundniveauerne overvåges hver anden dag i den første uge og derefter ugentligt pr. protokol.
• Calcineurinhæmmere: Skal være ude af tacrolimus og/eller cyclosporin i mindst 2 uger før optagelse i denne undersøgelse
• Yderligere medicin, der interagerer med CYP3A4: Se bilag III til protokollen for medicin, der skal undgås, mens du får sirolimus. Patienter bør have fri for denne medicin mindst 2 uger før indtræden i denne undersøgelse. Hvis medicinen anses for essentiel og ikke kan seponeres, vil sirolimus-doseringen blive justeret efter drøftelse med undersøgelsens farmakolog, Dr. Vinks, afhængigt af graden af ​​forventet interaktion. Niveauer bør overvåges hver anden dag i den første uge, derefter ugentligt pr. protokol.