Pilotní studie multiagentní chemoterapie Sirolimus Plus pro recidivující/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémii/lymfom (SIR-MO-1101)

Kritéria pro zařazení:

Věk: V době zařazení musí být pacientům < 30 let

Diagnóza

• Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) nebo lymfoblastický lymfom (LL)
• Histologie: B-prekurzor nebo T-buňka
• Stav onemocnění: první nebo větší relaps NEBO primární onemocnění refrakterní na dva předchozí pokusy o indukci
• Pacienti s aktivním relapsem (> 5 % blastů v kostní dřeni, pokud je ALL, onemocnění detekovatelné zobrazením pomocí CT a/nebo PET skenu, pokud LL) bez předchozího pokusu o reindukci jsou způsobilí pro indukční (blok 1) terapii s následnou konsolidací (blok 2) terapie
• Pacienti s prokázanou anamnézou relapsu, kteří podstoupili alternativní indukční terapii, jsou způsobilí pro konsolidační (blok 2) terapii
• Pacienti s postižením CNS jsou vhodní pro indukční blok s intenzifikovanou intratekální terapií. Ti, kteří se zapsali po indukci do konsolidačního bloku, museli v době zařazení do této studie vyčistit CNS od blastů. (Viz Příloha I pro metodu hodnocení traumatických lumbálních punkcí.)

Stav výkonu

-Karnofsky >/= 50 pro pacienty > 10 let NEBO Lansky >/= 50 pro děti </= 10 let věku (viz Příloha II).

Perorální medikace – Pacient musí být schopen konzumovat perorální medikaci ve formě roztoku nebo mít zavedenou nazogastrickou sondu pro aplikaci medikace.

Předchozí terapie

• U pacientů, u kterých dojde k relapsu během standardní udržovací chemoterapie ALL, se nebude vyžadovat čekací doba před vstupem do této studie.
• Pacienti, u kterých dojde k recidivě na terapii jinou než standardní udržovací ALL, se musí před vstupem do této studie zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie, pokud je zkoušející nepovažuje za stabilní a ireverzibilní.

• Výtěžnost je definována jako stupeň toxicity < 2, jak je definován v Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0, pokud není v kritériích pro zařazení a vyloučení uvedeno jinak.

  • Cytotoxická chemoterapie: Před zahájením léčby sirolimem v této studii musí uplynout alespoň 7 dní od předchozího režimu cytotoxické chemoterapie, včetně podávání léčebných dávek kortikosteroidů (fyziologická náhrada adrenální insuficience je povolena)
  • Hydroxymočovina: pacienti s periferními blasty mohou dostávat hydroxymočovinu až do první dávky cytotoxické chemoterapie k cytoredukci.
  • Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor.
  • Biologické (antineoplastické) činidlo: Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla nebo infuze lymfocytů dárce (DLI). U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
  • Imunoterapie: Nejméně 6 týdnů od ukončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny.
  • Monoklonální protilátky: Nejméně 3 poločasy od předchozí terapie monoklonální protilátkou.
  • XRT: >/= 2 týdny pro místní paliativní XRT (malý port); >/= 24 týdnů musí uplynout, pokud předcházela TBI, kraniospinální XRT nebo pokud >/= 50% ozáření pánve; Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně muselo uplynout >/= 6 týdnů.
  • Transplantace nebo záchrana kmenových buněk bez TBI: Žádné známky aktivní reakce štěpu vs. hostitel a od transplantace nebo infuze kmenových buněk muselo uplynout ≥ 12 týdnů.

Požadavky na funkci orgánů

Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

• Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR >/= 70 ml/min/1,73 m2 popř.
• Sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) využívající údaje o délce a výšce dítěte publikované CDC.

Přiměřená funkce jater definovaná jako:

• Celkový bilirubin >/= 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Sérový cholesterol nalačno </=300 mg/dl A triglyceridy nalačno </=300 mg/dl. POZNÁMKA: Pokud dojde k překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot, může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů a zlepšení laboratorních parametrů, aby splnil způsobilost.

Sérová glukóza nalačno </= 160 mg/dl. Může být dosaženo pomocí inzulínu

Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

• POZNÁMKA: Toto platí pouze pro pacienty zapsané do indukčního bloku 1. Pacienti, kteří nesplňují tato kritéria, mohou být způsobilí pro terapii bloku 2 po alternativním indukčním bloku
• Zkrácení frakce >/= 27 % podle echokardiogramu
• Kumulativní předchozí expozice antracyklinu nesmí překročit 400 mg/m2 (každých 10 mg/m2 idarubicinu/mitoxantronu by se mělo vypočítat jako izotoxický ekvivalent 30 mg/m2 daunorubicinu nebo doxorubicinu)

Hematologické parametry

• POZNÁMKA: Toto platí pouze pro pacienty zapsané do konsolidačního bloku 2. Pacienti přihlášení k indukci nemají žádné požadavky na krevní obraz
• Pacienti zařazení do konsolidačního bloku 2 po alternativní reindukci, kteří nebyli zařazeni do studie, musí mít ANC >/= 750/ul, krevní destičky >/= 75 000/ul a kostní dřeň s </= 5 % blastů (M1).

Kritéria vyloučení

Těhotenství nebo kojení

-Těhotenské testy musí být provedeny u žen ve fertilním věku. Těhotné nebo kojící pacientky nejsou způsobilé pro tuto studii. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody.

Pacienti s nekontrolovanou infekcí

• Pacienti musí mít jakoukoli aktivní infekci pod kontrolou. Plísňové onemocnění musí být stabilní alespoň 2 týdny před zařazením. Pacienti s bakteriémií musí mít zdokumentované negativní hemokultury po dobu > 48 hodin před zahájením léčby.
• Pacienti, kteří mají známou alergii na sirolimus, FK506 (zkříženě reaktivní) nebo jiné inhibitory mTOR
• Pacienti, kteří mají v anamnéze pankreatitidu spojenou s asparaginázou, JSOU vhodní, ale asparagináza bude z terapie vynechána. Pacienti, kteří mají v anamnéze alergii na asparaginázu E-coli, dostanou asparaginázu Erwinia.
• Pacienti s aktivním plicním onemocněním, jak je definováno přítomností plicních infiltrátů při screeningovém rentgenovém snímku hrudníku nebo základní saturací pokojového vzduchu kyslíkem < 93 %
• Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B, C nebo HIV
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti

Doprovodné léky

• Hematopoetický růstový faktor(y): Nesmí být podán do 7 dnů od vstupu do této studie u krátkodobě působícího růstového faktoru nebo do 14 dnů u dlouhodobě působícího růstového faktoru
• Azoly: Vzhledem k interferenci s metabolismem sirolimu je třeba se vyvarovat vorikonazolu, itrakonazolu, flukonazolu a ketokonazolu a zahájit alternativní antimykotickou léčbu. Pokud je nutné podat jeden z těchto přípravků, bude dávkování sirolimu sníženo o 80 % a minimální hladiny budou monitorovány každý druhý den po dobu prvního týdne a poté každý týden podle protokolu.
• Inhibitory kalcineurinu: musí být vysazen takrolimus a/nebo cyklosporin alespoň 2 týdny před vstupem do této studie
• Další léky, které interagují s CYP3A4: Léky, kterým je třeba se vyhnout při podávání sirolimu, naleznete v příloze III protokolu. Pacienti by měli tyto léky vysadit alespoň 2 týdny před vstupem do této studie. Pokud je medikace považována za nezbytnou a nelze ji přerušit, bude dávkování sirolimu upraveno po diskuzi s farmakologem studie Dr. Vinksem v závislosti na stupni očekávané interakce. Hladiny by měly být monitorovány každý druhý den během prvního týdne, poté každý týden podle protokolu.