Pilotstudie av Sirolimus Plus multiagent kemoterapi för återfall/refraktär akut lymfatisk leukemi/lymfom (SIR-MO-1101)

Inklusionskriterier:

Ålder: Patienter måste vara < 30 år vid tidpunkten för inskrivningen

Diagnos

• Akut lymfoblastisk leukemi (ALL) eller lymfoblastiskt lymfom (LL)
• Histologi: B-prekursor eller T-cell
• Sjukdomsstatus: första eller större skov ELLER primär sjukdom som är motståndskraftig mot två tidigare induktionsförsök
• Patienter med aktivt återfall (> 5 % benmärgsblaster om ALL, detekterbar sjukdom genom avbildning med CT- och/eller PET-skanning om LL) utan föregående återinduktionsförsök är berättigade till induktionsbehandling (block 1) följt av konsolidering (block 2) terapi
• Patienter med dokumenterad historia av återfall som har fått alternativ induktionsterapi är berättigade till konsolideringsterapi (block 2)
• Patienter med CNS-engagemang är berättigade till induktionsblocket med intensifierad intratekal terapi. De som registrerar sig efter induktion för konsolideringsblocket måste ha rensat CNS från blaster vid tidpunkten för registreringen av denna studie. (Se bilaga I för metod för att utvärdera traumatiska lumbalpunkteringar.)

Prestationsstatus

-Karnofsky >/= 50 för patienter > 10 år ELLER Lansky >/= 50 för barn </= 10 år (se bilaga II).

Oral medicinering -Patienten måste kunna konsumera oral medicin i form av lösning eller ha en magsond placerad för administrering av medicin.

Tidigare terapi

• Patienter som återfaller medan de får standard ALL underhållskemoterapi kommer inte att behöva ha en väntetid innan de går in i denna studie.
• Patienter som återfaller på annan behandling än standard underhållsbehandling med ALL måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie, såvida de inte bedöms vara stabila och irreversibla av utredaren.

• Återhämtning definieras som en toxicitetsgrad < 2 enligt definitionen av Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0, om inte annat anges i inklusions- och exkluderingskriterierna.

  • Cytotoxisk kemoterapi: Minst 7 dagar måste ha förflutit från tidigare cytotoxisk kemoterapiregim innan behandling med sirolimus påbörjas i denna studie, inklusive administrering av behandlingsdosering av kortikosteroider (fysiologisk ersättning för binjurebarksvikt är tillåten)
  • Hydroxyurea: patienter med perifera blaster kan få hydroxiurea fram till den första dosen av cytotoxisk kemoterapi för cytoreduktion.
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. Neulasta) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor.
  • Biologiskt (antineoplastiskt) medel: Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel eller donatorlymfocytinfusion (DLI). För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.
  • Immunterapi: Minst 6 veckor sedan slutförandet av någon typ av immunterapi, t.ex. tumörvacciner.
  • Monoklonala antikroppar: Minst 3 halveringstider sedan tidigare behandling med en monoklonal antikropp.
  • XRT: >/= 2 veckor för lokal palliativ XRT (liten port); >/= 24 veckor måste ha förflutit om tidigare TBI, kraniospinal XRT eller om >/= 50 % strålning av bäckenet; >/= 6 veckor måste ha förflutit om annan betydande benmärgsstrålning.
  • Stamcellstransplantation eller räddning utan TBI: Inga tecken på aktiv transplantat vs. värdsjukdom och ≥ 12 veckor måste ha förflutit sedan transplantation eller stamcellsinfusion.

Organfunktionskrav

Adekvat njurfunktion Definieras som:

• Kreatininclearance eller radioisotop GFR >/= 70ml/min/1,73 m2 eller
• Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz formel för att uppskatta GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.

Adekvat leverfunktion Definieras som:

• Totalt bilirubin >/= 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Fastande serumkolesterol </=300 mg/dL OCH fastande triglycerider </=300 mg/dL. OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inskrivas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin och förbättring av laboratorieparametrar för att uppfylla behörighet.

Fastande serumglukos </= 160 mg/dL. Kan uppnås med insulin

Adekvat hjärtfunktion Definieras som:

• OBS: detta gäller endast för patienter som anmäler sig till induktionsblock 1. Patienter som inte uppfyller dessa kriterier kan vara berättigade till block 2-terapi efter alternativt induktionsblock
• Förkortningsfraktion på >/= 27 % med ekokardiogram
• Kumulativ tidigare antracyklinexponering får inte överstiga 400 mg/m2 (varje 10 mg/m2 idarubicin/mitoxantron bör beräknas som den isotoxiska ekvivalenten av 30 mg/m2 daunorubicin eller doxorubicin)

Hematologiska parametrar

• OBS: detta gäller endast för patienter som registrerar sig för konsolideringsblock 2. Patienter som anmäler sig till induktion har inga krav på blodräkning
• Patienter som registreras för konsolideringsblock 2 efter att ha fått alternativ återinduktion som inte ingår i studien måste ha ANC >/= 750/uL, trombocyter >/= 75 000/uL och benmärg med </= 5 % blaster (M1).

Exklusions kriterier

Graviditet eller amning

-Graviditetstester måste tas på kvinnor i fertil ålder. Gravida eller ammande patienter är inte kvalificerade för denna studie. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod.

Patienter med okontrollerad infektion

• Patienter måste ha alla aktiva infektioner under kontroll. Svampsjukdom ska vara stabil i minst 2 veckor innan inskrivning. Patienter med bakteriemi måste ha dokumenterade negativa blododlingar i > 48 timmar innan behandlingen påbörjas.
• Patienter som har en känd allergi mot sirolimus, FK506 (korsreaktiv) eller andra mTOR-hämmare
• Patienter som har en historia av asparaginas-associerad pankreatit ÄR berättigade men kommer att ha asparaginas uteslutet från behandlingen. Patienter som har en historia av E-coli asparaginasallergi kommer att få Erwinia asparaginase.
• Patienter med aktiv lungsjukdom definierad av närvaron av lunginfiltrat vid screening av lungröntgen eller syremättnad i rumsluft på < 93 %
• Patienter med en känd historia av hepatit B, C eller HIV
• Patienter som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav

Samtidig medicinering

• Hematopoetisk tillväxtfaktor(er): Får inte ha erhållits inom 7 dagar efter inträde i denna studie för en kortverkande tillväxtfaktor, eller inom 14 dagar för en långverkande tillväxtfaktor
• Azoler: På grund av interferens med sirolimus metabolism bör vorikonazol, itrakonazol, flukonazol och ketokonazol undvikas och alternativ antimykotisk behandling initieras. Om ett av dessa medel måste ges, kommer sirolimusdosen att minskas med 80 % och dalnivåerna övervakas varannan dag under den första veckan och sedan varje vecka enligt protokoll.
• Calcineurin-hämmare: Måste vara borta från takrolimus och/eller ciklosporin i minst 2 veckor innan inträde i denna studie
• Ytterligare mediciner som interagerar med CYP3A4: Se bilaga III till protokollet för mediciner som ska undvikas när du får sirolimus. Patienter bör sluta med dessa mediciner minst 2 veckor innan inträde i denna studie. Om läkemedlet bedöms som nödvändigt och inte kan avbrytas, kommer sirolimusdoseringen att justeras efter diskussion med studiefarmakologen, Dr. Vinks, beroende på graden av förväntad interaktion. Nivåerna bör övervakas varannan dag under den första veckan, sedan varje vecka enligt protokoll.