Pilotstudie av Sirolimus Plus multiagent kjemoterapi for residiverende/refraktær akutt lymfatisk leukemi/lymfom (SIR-MO-1101)

Inklusjonskriterier:

Alder: Pasienter må være < 30 år ved påmelding

Diagnose

• Akutt lymfatisk leukemi (ALL) eller lymfatisk lymfom (LL)
• Histologi: B-forløper eller T-celle
• Sykdomsstatus: første eller større tilbakefall ELLER primær sykdom refraktær til to tidligere induksjonsforsøk
• Pasienter med aktivt tilbakefall (> 5 % benmargsblaster hvis ALL, påvisbar sykdom ved bildediagnostikk med CT og/eller PET-skanning hvis LL) uten tidligere re-induksjonsforsøk er kvalifisert for induksjonsbehandling (blokk 1) etterfulgt av konsolidering (blokk 2) terapi
• Pasienter med dokumentert tilbakefallshistorie som har mottatt alternativ induksjonsterapi er kvalifisert for konsolideringsbehandling (blokk 2)
• Pasienter med CNS-involvering er kvalifisert for induksjonsblokken med intensivert intratekal terapi. De som melder seg på etter induksjon for konsolideringsblokken, må ha ryddet CNS for eksplosjoner på tidspunktet for påmelding til denne studien. (Se vedlegg I for metode for å evaluere traumatiske lumbale punkteringer.)

Ytelsesstatus

-Karnofsky >/= 50 for pasienter > 10 år ELLER Lansky >/= 50 for barn </= 10 år (se vedlegg II).

Oral medisin - Pasienten må kunne innta oral medisin i form av oppløsning eller ha nesesonde plassert for administrering av medisiner.

Tidligere terapi

• Pasienter som får tilbakefall mens de får standard ALL vedlikeholdskjemoterapi vil ikke være pålagt å ha en venteperiode før de går inn i denne studien.
• Pasienter som får tilbakefall på annen terapi enn standard ALL vedlikeholdsbehandling, må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien, med mindre de anses som stabile og irreversible av etterforskeren.

• Utvinning er definert som en toksisitetsgrad < 2 som definert av Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0, med mindre annet er spesifisert i inkluderings- og eksklusjonskriteriene.

  • Cytotoksisk kjemoterapi: Minst 7 dager må ha gått fra tidligere cytotoksisk kjemoterapiregime før oppstart av behandling med sirolimus i denne studien, inkludert administrering av behandlingsdosering av kortikosteroider (fysiologisk erstatning for binyrebarksvikt er tillatt)
  • Hydroxyurea: Pasienter med perifere blaster kan få hydroksyurea frem til første dose cytotoksisk kjemoterapi for cytoreduksjon.
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor.
  • Biologisk (anti-neoplastisk) middel: Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel eller donorlymfocyttinfusjon (DLI). For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
  • Immunterapi: Minst 6 uker siden fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner.
  • Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider siden tidligere behandling med et monoklonalt antistoff.
  • XRT: >/= 2 uker for lokal palliativ XRT (liten port); >/= 24 uker må ha gått hvis tidligere TBI, kraniospinal XRT eller hvis >/= 50 % stråling av bekkenet; >/= 6 uker må ha gått hvis annen betydelig benmargsstråling.
  • Stamcelletransplantasjon eller redning uten TBI: Ingen tegn på aktiv graft-vs. vertssykdom og ≥ 12 uker må ha gått siden transplantasjon eller stamcelleinfusjon.

Krav til organfunksjon

Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:

• Kreatininclearance eller radioisotop GFR >/= 70ml/min/1,73 m2 eller
• Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

Terskelkreatininverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av CDC.

Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:

• Total bilirubin >/= 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Fastende serumkolesterol </=300 mg/dL OG fastende triglyserider </=300 mg/dL. MERK: Hvis en eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare registreres etter oppstart av passende lipidsenkende medisiner og forbedring i laboratorieparametre for å møte kvalifikasjon.

Fastende serumglukose </= 160 mg/dL. Kan oppnås med insulin

Tilstrekkelig hjertefunksjon Definert som:

• MERK: dette gjelder kun for pasienter som melder seg på induksjonsblokk 1. Pasienter som ikke oppfyller disse kriteriene kan være kvalifisert for blokk 2-behandling etter alternativ induksjonsblokk
• Forkortingsfraksjon på >/= 27 % ved ekkokardiogram
• Kumulativ tidligere antracyklineksponering må ikke overstige 400 mg/m2 (hver 10 mg/m2 idarubicin/mitoksantron skal beregnes som den isotoksiske ekvivalenten til 30 mg/m2 daunorubicin eller doksorubicin)

Hematologiske parametere

• MERK: dette gjelder kun for pasienter som registrerer seg for konsolideringsblokk 2. Pasienter som melder seg på induksjon har ingen krav til blodtelling
• Pasienter som registreres for konsolideringsblokk 2 etter å ha mottatt alternativ re-induksjon som ikke er i studien, må ha ANC >/= 750/uL, blodplater >/= 75 000/uL og benmarg med </= 5 % blaster (M1).

Eksklusjonskriterier

Graviditet eller amming

- Graviditetstester må tas hos kvinner i fertil alder. Gravide eller ammende pasienter er ikke kvalifisert for denne studien. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.

Pasienter med ukontrollert infeksjon

• Pasienter må ha aktiv infeksjon under kontroll. Soppsykdom skal være stabil i minst 2 uker før innskrivning. Pasienter med bakteriemi må ha dokumentert negative blodkulturer i > 48 timer før behandlingsstart.
• Pasienter som har en kjent allergi mot sirolimus, FK506 (kryssreaktiv) eller andre mTOR-hemmere
• Pasienter som har en historie med asparaginase-assosiert pankreatitt ER kvalifisert, men vil ha asparaginase utelatt fra behandlingen. Pasienter som tidligere har hatt E-coli asparaginaseallergi vil få Erwinia asparaginase.
• Pasienter med aktiv lungesykdom som definert ved tilstedeværelse av lungeinfiltrater på screening thorax eller baseline romluft oksygenmetning på < 93 %
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt B, C eller HIV
• Pasienter som, etter utrederens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien

Samtidige medisiner

• Hematopoetisk vekstfaktor(er): Må ikke ha mottatt innen 7 dager etter inntreden i denne studien for en korttidsvirkende vekstfaktor, eller innen 14 dager for en langtidsvirkende vekstfaktor
• Azoler: På grunn av interferens med sirolimus metabolisme, bør vorikonazol, itrakonazol, flukonazol og ketokonazol unngås og alternativ antifungal behandling initieres. Hvis ett av disse midlene må gis, vil sirolimus-dosen reduseres med 80 % og bunnnivåene overvåkes annenhver dag den første uken og deretter ukentlig i henhold til protokollen.
• Calcineurin-hemmere: Må være fri for takrolimus og/eller ciklosporin i minst 2 uker før inntreden i denne studien
• Ytterligere medisiner som interagerer med CYP3A4: Se vedlegg III til protokollen for medisiner som skal unngås mens du får sirolimus. Pasienter bør slutte med disse medisinene minst 2 uker før de går inn i denne studien. Hvis medisinen anses som nødvendig og ikke kan seponeres, vil sirolimus-doseringen bli justert etter diskusjon med studiefarmakologen, Dr. Vinks, avhengig av graden av forventet interaksjon. Nivåene bør overvåkes annenhver dag i løpet av den første uken, deretter ukentlig per protokoll.