Pilotstudie van Sirolimus Plus Multiagent-chemotherapie voor recidiverende/refractaire acute lymfoblastische leukemie/lymfoom (SIR-MO-1101)

Inclusiecriteria:

Leeftijd: Patiënten moeten < 30 jaar oud zijn op het moment van inschrijving

Diagnose

• Acute lymfoblastische leukemie (ALL) of lymfoblastisch lymfoom (LL)
• Histologie: B-precursor of T-cel
• Ziektestatus: eerste of grotere terugval OF primaire ziekte ongevoelig voor twee eerdere inductiepogingen
• Patiënten met een actief recidief (> 5% beenmergontploffingen indien ALL, detecteerbare ziekte door beeldvorming met CT en/of PET-scan indien LL) zonder voorafgaande herinductiepoging komen in aanmerking voor inductietherapie (blok 1) gevolgd door consolidatie (blok 2) behandeling
• Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van terugval die alternatieve inductietherapie hebben gekregen, komen in aanmerking voor consolidatietherapie (blok 2).
• Patiënten met CZS-betrokkenheid komen in aanmerking voor het inductieblok met geïntensiveerde intrathecale therapie. Degenen die zich na de inductie inschrijven voor het consolidatieblok, moeten het CZS vrij hebben gemaakt van blasten op het moment van inschrijving voor dit onderzoek. (Zie bijlage I voor de methode voor het evalueren van traumatische lumbaalpuncties.)

Prestatiestatus

-Karnofsky >/= 50 voor patiënten > 10 jaar OF Lansky >/= 50 voor kinderen </= 10 jaar (zie Bijlage II).

Orale medicatie -Patiënt moet orale medicatie in de vorm van een oplossing kunnen consumeren of een neussonde laten plaatsen voor toediening van medicatie.

Voorafgaande therapie

• Patiënten die terugvallen terwijl ze standaard ALL onderhoudschemotherapie krijgen, hoeven niet te wachten voordat ze aan dit onderzoek kunnen deelnemen.
• Patiënten die terugvallen op een andere therapie dan de standaard ALL-onderhoudstherapie, moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen, tenzij de onderzoeker dit als stabiel en onomkeerbaar beschouwt.

• Herstel wordt gedefinieerd als een toxiciteitsgraad < 2 zoals gedefinieerd door de Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0, tenzij anders aangegeven in de opname- en uitsluitingscriteria.

  • Cytotoxische chemotherapie: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken na eerdere cytotoxische chemotherapie voordat de behandeling met sirolimus in dit onderzoek wordt gestart, inclusief toediening van behandelingsdosering van corticosteroïden (fysiologische vervanging voor bijnierinsufficiëntie is toegestaan)
  • Hydroxyurea: patiënten met perifere blasten kunnen hydroxyurea krijgen tot de eerste dosis cytotoxische chemotherapie voor cytoreductie.
  • Hematopoëtische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor.
  • Biologisch (antineoplastisch) middel: Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel of donorlymfocyteninfusie (DLI). Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
  • Immunotherapie: Ten minste 6 weken na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumor vaccins.
  • Monoklonale antilichamen: Minstens 3 halfwaardetijden sinds eerdere therapie met een monoklonaal antilichaam.
  • XRT: >/= 2 weken voor lokale palliatieve XRT (kleine poort); >/= 24 weken moet zijn verstreken bij eerdere TBI, craniospinale XRT of bij >/= 50% bestraling van het bekken; >/= 6 weken moeten verstreken zijn bij andere substantiële beenmergbestraling.
  • Stamceltransplantatie of -redding zonder TBI: geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte en er moeten ≥ 12 weken zijn verstreken sinds transplantatie of stamcelinfusie.

Vereisten voor orgaanfuncties

Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

• Creatinineklaring of radio-isotoop GFR >/= 70ml/min/1,73 m2 of
• Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) gebruikmakend van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

• Totaal bilirubine >/= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Nuchtere serumcholesterol </=300 mg/dL EN nuchtere triglyceriden </=300mg/dL. OPMERKING: Als een of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden ingeschreven na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie en verbetering van de laboratoriumparameters om aan de geschiktheid te voldoen.

Nuchtere serumglucose </= 160 mg/dL. Kan worden bereikt met insuline

Adequate hartfunctie Gedefinieerd als:

• OPMERKING: dit geldt alleen voor patiënten die zich inschrijven voor inductieblok 1. Patiënten die niet aan deze criteria voldoen, komen mogelijk in aanmerking voor blok 2-therapie na een alternatief inductieblok
• Verkortingsfractie van >/= 27% door echocardiogram
• De cumulatieve eerdere blootstelling aan anthracycline mag niet hoger zijn dan 400 mg/m2 (elke 10 mg/m2 idarubicine/mitoxantron moet worden berekend als het isotoxische equivalent van 30 mg/m2 daunorubicine of doxorubicine)

Hematologische parameters

• OPMERKING: dit geldt alleen voor patiënten die zich inschrijven voor consolidatieblok 2. Patiënten die zich inschrijven voor inductie hebben geen vereisten voor het bloedbeeld
• Patiënten die zich inschrijven voor consolidatieblok 2 na alternatieve herinductie die niet in onderzoek is, moeten ANC >/= 750/uL, bloedplaatjes >/= 75.000/uL en beenmerg met </= 5% blasten (M1) hebben.

Uitsluitingscriteria

Zwangerschap of borstvoeding

- Zwangerschapstesten moeten worden afgenomen bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Zwangere of zogende patiënten komen niet in aanmerking voor deze studie. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

Patiënten met ongecontroleerde infectie

• Patiënten moeten elke actieve infectie onder controle hebben. Schimmelziekte moet minimaal 2 weken voor inschrijving stabiel zijn. Patiënten met bacteriëmie moeten gedocumenteerde negatieve bloedkweken hebben gedurende > 48 uur voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Patiënten met een bekende allergie voor sirolimus, FK506 (kruisreactief) of andere mTOR-remmers
• Patiënten met een voorgeschiedenis van asparaginase-geassocieerde pancreatitis KOMEN in aanmerking, maar asparaginase wordt uit de therapie weggelaten. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor E-coli asparaginase zullen Erwinia asparaginase krijgen.
• Patiënten met actieve longziekte zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van pulmonale infiltraten op screening thoraxfoto of baseline kamerluchtzuurstofverzadiging van < 93%
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B, C of HIV
• Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek

Gelijktijdige medicijnen

• Hematopoietische groeifactor(en): Mag niet binnen 7 dagen na deelname aan dit onderzoek zijn ontvangen voor een kortwerkende groeifactor, of binnen 14 dagen voor een langwerkende groeifactor
• Azolen: Vanwege interferentie met het sirolimusmetabolisme moeten voriconazol, itraconazol, fluconazol en ketoconazol worden vermeden en moet een alternatieve antischimmeltherapie worden gestart. Als een van deze middelen moet worden gegeven, wordt de dosering van sirolimus met 80% verlaagd en worden de dalspiegels gedurende de eerste week om de dag gecontroleerd en daarna wekelijks volgens protocol.
• Calcineurineremmers: Moet tacrolimus en/of ciclosporine gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek niet gebruiken
• Aanvullende medicijnen die interageren met CYP3A4: Zie bijlage III van het protocol voor medicijnen die vermeden moeten worden terwijl u sirolimus krijgt. Patiënten moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan deze studie van deze medicijnen af ​​zijn. Als de medicatie essentieel wordt geacht en niet kan worden stopgezet, zal de dosering van sirolimus worden aangepast na overleg met de onderzoeksfarmacoloog, dr. Vinks, afhankelijk van de mate van verwachte interactie. De spiegels moeten gedurende de eerste week om de dag worden gecontroleerd, daarna wekelijks volgens het protocol.