Пилотное исследование мультиагентной химиотерапии сиролимусом плюс при рецидивирующем/рефрактерном остром лимфобластном лейкозе/лимфоме (SIR-MO-1101)

Критерии включения:

Возраст: на момент регистрации пациенты должны быть моложе 30 лет.

Диагноз

• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или лимфобластная лимфома (ЛЛ)
• Гистология: В-предшественник или Т-клетка
• Статус заболевания: первый или больший рецидив ИЛИ первичное заболевание, рефрактерное к двум предшествующим попыткам индукции
• Пациенты с активным рецидивом (> 5% бластов костного мозга при ОЛЛ, обнаруживаемое заболевание при визуализации с помощью КТ и/или ПЭТ при ЛЛ) без предшествующей попытки повторной индукции имеют право на индукционную (блок 1) терапию с последующей консолидацией (блок 2) терапия
• Пациенты с документально подтвержденным рецидивом в анамнезе, получившие альтернативную индукционную терапию, имеют право на консолидирующую (блок 2) терапию.
• Пациентам с поражением ЦНС показана индукционная блокада с усиленной интратекальной терапией. Те, кто регистрируется после индукции для блока консолидации, должны были очистить ЦНС от бластов во время регистрации в этом исследовании. (См. в Приложении I метод оценки травматических люмбальных пункций.)

Состояние производительности

- Карновский >/= 50 для пациентов старше 10 лет ИЛИ Лански >/= 50 для детей </= 10 лет (см. Приложение II).

Пероральные препараты. Пациент должен иметь возможность принимать пероральные препараты в виде раствора или иметь назогастральный зонд для введения лекарств.

Предшествующая терапия

• Пациентам, у которых возник рецидив во время стандартной поддерживающей химиотерапии ALL, не требуется период ожидания перед включением в это исследование.
• Пациенты, у которых возникает рецидив на терапии, отличной от стандартной поддерживающей терапии ОЛЛ, должны выздороветь от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование, если только исследователь не сочтет их стабильными и необратимыми.

• Восстановление определяется как степень токсичности < 2 в соответствии с Общими критериями токсичности версии (CTCAE) 4.0, если иное не указано в критериях включения и исключения.

  • Цитотоксическая химиотерапия: должно пройти не менее 7 дней после предыдущего режима цитотоксической химиотерапии до начала лечения сиролимусом в этом исследовании, включая введение лечебной дозы кортикостероидов (физиологическая замена при надпочечниковой недостаточности разрешена)
  • Гидроксимочевина: пациенты с периферическим бластом могут получать гидроксимочевину до первой дозы цитотоксической химиотерапии для циторедукции.
  • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия.
  • Биологический (противоопухолевый) агент: по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента или инфузии донорских лимфоцитов (DLI). Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
  • Иммунотерапия: не менее 6 недель после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины.
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полувыведения с момента предшествующей терапии моноклональными антителами.
  • XRT: >/= 2 недели для местной паллиативной XRT (малый порт); >/= должно пройти 24 недели, если предшествующая ЧМТ, краниоспинальная XRT или если >/= 50% облучения таза; >/= должно пройти 6 недель, если имеется другое существенное облучение костного мозга.
  • Трансплантация стволовых клеток или спасение без ЧМТ: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти ≥ 12 недель с момента трансплантации или инфузии стволовых клеток.

Требования к функциям органов

Адекватная функция почек определяется как:

• Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ >/= 70 мл/мин/1,73 м2 или
• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены из формулы Шварца для оценки СКФ (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных CDC.

Адекватная функция печени определяется как:

• Общий билирубин >/= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Холестерин сыворотки натощак </=300 мг/дл И триглицериды натощак </=300 мг/дл. ПРИМЕЧАНИЕ. Если один или оба этих порога превышены, пациент может быть включен в исследование только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов и улучшения лабораторных показателей для соответствия требованиям.

Глюкоза сыворотки натощак </= 160 мг/дл. Может быть достигнуто с помощью инсулина

Адекватная сердечная функция определяется как:

• ПРИМЕЧАНИЕ: это относится только к пациентам, зачисленным на индукционный блок 1. Пациенты, которые не соответствуют этим критериям, могут иметь право на терапию блока 2 после альтернативной индукционной блокады.
• Фракция укорочения >/= 27% по эхокардиограмме
• Кумулятивное предшествующее воздействие антрациклинов не должно превышать 400 мг/м2 (каждые 10 мг/м2 идарубицина/митоксантрона следует рассчитывать как изотоксический эквивалент 30 мг/м2 даунорубицина или доксорубицина)

Гематологические параметры

• ПРИМЕЧАНИЕ: это относится только к пациентам, зачисленным на консолидационный блок 2. Пациенты, поступающие на индукционную терапию, не предъявляют требований к анализу крови.
• Пациенты, включенные в блок консолидации 2 после альтернативной реиндукции, не участвующей в исследовании, должны иметь АЧН >/= 750/мкл, тромбоциты >/= 75 000/мкл и костный мозг с </= 5% бластов (М1).

Критерий исключения

Беременность или кормление грудью

-Тесты на беременность должны быть получены у женщин детородного возраста. Беременные или кормящие пациенты не подходят для этого исследования. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции.

Пациенты с неконтролируемой инфекцией

• Пациенты должны контролировать любую активную инфекцию. Грибковое заболевание должно быть стабильным в течение как минимум 2 недель до включения в исследование. У пациентов с бактериемией должны быть задокументированы отрицательные результаты посева крови в течение > 48 часов до начала лечения.
• Пациенты с известной аллергией на сиролимус, FK506 (перекрестно-реактивный) или другие ингибиторы mTOR.
• Пациенты, у которых в анамнезе есть панкреатит, связанный с аспарагиназой, имеют право на участие, но аспарагиназа будет исключена из терапии. Пациенты, у которых в анамнезе была аллергия на аспарагиназу E-coli, будут получать аспарагиназу Erwinia.
• Пациенты с активным заболеванием легких, что определяется наличием легочных инфильтратов при скрининговой рентгенографии грудной клетки или исходным уровнем насыщения кислородом воздуха в помещении <93%
• Пациенты с известной историей гепатита B, C или ВИЧ
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.

Сопутствующие лекарства

• Гематопоэтический(е) фактор(ы) роста: не должны были получать в течение 7 дней до включения в это исследование для фактора роста короткого действия или в течение 14 дней для фактора роста длительного действия.
• Азолы: из-за влияния на метаболизм сиролимуса следует избегать применения вориконазола, итраконазола, флуконазола и кетоконазола и начинать альтернативную противогрибковую терапию. Если необходимо ввести один из этих агентов, дозировка сиролимуса будет снижена на 80%, а минимальные уровни контролируются через день в течение первой недели, а затем еженедельно в соответствии с протоколом.
• Ингибиторы кальциневрина: необходимо отказаться от такролимуса и/или циклоспорина не менее чем за 2 недели до включения в это исследование.
• Дополнительные препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4: См. Приложение III к протоколу о препаратах, которых следует избегать при приеме сиролимуса. Пациенты должны отказаться от этих лекарств по крайней мере за 2 недели до включения в это исследование. Если лекарство считается необходимым и не может быть прекращено, дозировка сиролимуса будет скорректирована после обсуждения с фармакологом исследования, доктором Винксом, в зависимости от степени ожидаемого взаимодействия. Уровни следует контролировать через день в течение первой недели, затем еженедельно по протоколу.