Badanie pilotażowe wieloagentowej chemioterapii Sirolimus Plus w przypadku nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej/chłoniaka (SIR-MO-1101)

Kryteria przyjęcia:

Wiek: Pacjenci muszą mieć < 30 lat w momencie rejestracji

Diagnoza

• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) lub chłoniak limfoblastyczny (LL)
• Histologia: prekursor B lub komórka T
• Stan choroby: pierwszy lub większy nawrót LUB choroba pierwotna oporna na dwie wcześniejsze próby indukcji
• Pacjenci z aktywnym nawrotem (> 5% blastów w szpiku kostnym w przypadku ALL, choroba wykrywalna za pomocą tomografii komputerowej i/lub PET w przypadku LL) bez wcześniejszej próby ponownej indukcji kwalifikują się do terapii indukcyjnej (blok 1), a następnie konsolidacji (blok 2) terapia
• Do terapii konsolidacyjnej (blok 2) kwalifikują się chorzy z udokumentowanym wywiadem nawrotu, którzy otrzymali alternatywną terapię indukcyjną
• Pacjenci z zajęciem OUN kwalifikują się do bloku indukcyjnego z intensyfikacją terapii dokanałowej. Osoby rejestrujące się po indukcji do bloku konsolidacyjnego musiały oczyścić OUN z wybuchów w momencie włączenia do tego badania. (Patrz Dodatek I, aby zapoznać się z metodą oceny urazowych nakłuć lędźwiowych).

Stan wydajności

-Karnofsky >/= 50 dla pacjentów > 10 lat LUB Lansky >/= 50 dla dzieci </= 10 lat (patrz Załącznik II).

Leki doustne - Pacjent musi mieć możliwość przyjmowania leków doustnych w postaci roztworu lub mieć założoną sondę nosowo-żołądkową w celu podania leku.

Wcześniejsza terapia

• Pacjenci, u których doszło do nawrotu podczas otrzymywania standardowej chemioterapii podtrzymującej ALL, nie będą musieli mieć okresu oczekiwania przed włączeniem do tego badania.
• Pacjenci, u których doszło do nawrotu podczas leczenia innego niż standardowa terapia podtrzymująca ALL, musieli przed włączeniem do tego badania wyzdrowieć z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii, chyba że badacz uzna, że ​​stan jest stabilny i nieodwracalny.

• Odzysk definiuje się jako stopień toksyczności < 2 zgodnie z definicją zawartą w Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0, chyba że określono inaczej w kryteriach włączenia i wyłączenia.

  • Chemioterapia cytotoksyczna: Co najmniej 7 dni od wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej musi upłynąć co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia syrolimusem w tym badaniu, w tym podanie kortykosteroidów w dawce leczniczej (fizjologiczne zastąpienie niedoczynności kory nadnerczy jest dozwolone)
  • Hydroksymocznik: pacjenci z obwodowymi blastami mogą otrzymywać hydroksymocznik do czasu podania pierwszej dawki chemioterapii cytotoksycznej w celu cytoredukcji.
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu.
  • Środek biologiczny (przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce środka biologicznego lub infuzji limfocytów dawcy (DLI). W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.
  • Immunoterapia: Co najmniej 6 tygodni od zakończenia jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe.
  • Przeciwciała monoklonalne: Co najmniej 3 okresy półtrwania od wcześniejszej terapii przeciwciałem monoklonalnym.
  • XRT: >/= 2 tyg. dla lokalnego paliatywnego XRT (mały port); >/= 24 tygodnie muszą upłynąć, jeśli wcześniejszy TBI, czaszkowo-rdzeniowy XRT lub jeśli >/= 50% napromieniowanie miednicy; >/= Musiało upłynąć 6 tygodni w przypadku innego istotnego napromieniania szpiku kostnego.
  • Przeszczep lub ratowanie komórek macierzystych bez TBI: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, a od przeszczepu lub wlewu komórek macierzystych musi upłynąć ≥ 12 tygodni.

Wymagania dotyczące funkcji narządów

Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

• Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR >/= 70 ml/min/1,73 m2 lub
• Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli zostały wyprowadzone ze wzoru Schwartza do szacowania GFR (Schwartz i in. J. Peds, 106:522, 1985) z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dzieci opublikowanych przez CDC.

Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

• Bilirubina całkowita >/= 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• SGPT (ALT)</= 5x GGN.

Cholesterol w surowicy na czczo </=300 mg/dL ORAZ trójglicerydy na czczo </=300 mg/dL. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu leczenia odpowiednimi lekami obniżającymi stężenie lipidów i poprawie parametrów laboratoryjnych w celu uzyskania kwalifikacji.

Stężenie glukozy w surowicy na czczo </= 160 mg/dl. Można osiągnąć za pomocą insuliny

Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:

• UWAGA: dotyczy to wyłącznie pacjentów zapisywanych do bloku indukcyjnego 1. Pacjenci, którzy nie spełniają tych kryteriów, mogą kwalifikować się do terapii blokowej 2 po alternatywnym bloku indukcyjnym
• Frakcja skrócenia >/= 27% w badaniu echokardiograficznym
• Skumulowana wcześniejsza ekspozycja na antracykliny nie może przekraczać 400 mg/m2 (każde 10 mg/m2 idarubicyny/mitoksantronu należy obliczyć jako izotoksyczny równoważnik 30 mg/m2 daunorubicyny lub doksorubicyny)

Parametry hematologiczne

• UWAGA: dotyczy to tylko pacjentów zapisanych na blok konsolidacyjny 2. Pacjenci zapisani do indukcji nie mają wymagań dotyczących morfologii krwi
• Pacjenci kwalifikowani do bloku konsolidacyjnego 2 po otrzymaniu alternatywnej ponownej indukcji poza badaniem muszą mieć ANC >/= 750/ul, płytki krwi >/= 75 000/ul i szpik kostny z </= 5% blastów (M1).

Kryteria wyłączenia

Ciąża lub karmienie piersią

- U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać testy ciążowe. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

Pacjenci z niekontrolowaną infekcją

• Pacjenci muszą mieć pod kontrolą każdą czynną infekcję. Choroba grzybicza musi być stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem. Pacjenci z bakteriemią muszą mieć udokumentowane ujemne posiewy krwi przez > 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci ze znaną alergią na syrolimus, FK506 (reaktywne krzyżowo) lub inne inhibitory mTOR
• Pacjenci z zapaleniem trzustki związanym z asparaginazą w wywiadzie SĄ kwalifikowani, ale asparaginaza zostanie pominięta w terapii. Pacjenci, u których w przeszłości występowała alergia na asparaginazę E. coli, otrzymają asparaginazę Erwinia.
• Pacjenci z czynną chorobą płuc określoną na podstawie obecności nacieków w płucach na przesiewowym zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub wyjściowym wysyceniem powietrza w pomieszczeniu < 93%
• Pacjenci ze stwierdzoną historią wirusowego zapalenia wątroby typu B, C lub HIV
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania

Leki towarzyszące

• Hematopoetyczny czynnik wzrostu: Nie można otrzymać w ciągu 7 dni od włączenia do tego badania w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu lub w ciągu 14 dni w przypadku długo działającego czynnika wzrostu
• Azole: Ze względu na wpływ na metabolizm syrolimusa należy unikać worykonazolu, itrakonazolu, flukonazolu i ketokonazolu oraz rozpocząć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze. Jeśli konieczne jest podanie jednego z tych leków, dawka syrolimusa zostanie zmniejszona o 80%, a minimalne stężenia będą monitorowane co drugi dzień przez pierwszy tydzień, a następnie co tydzień zgodnie z protokołem.
• Inhibitory kalcyneuryny: należy odstawić takrolimus i/lub cyklosporynę na co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do tego badania
• Dodatkowe leki wchodzące w interakcje z CYP3A4: Patrz Aneks III protokołu dotyczący leków, których należy unikać podczas przyjmowania syrolimusu. Pacjenci powinni odstawić te leki co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do tego badania. Jeśli lek zostanie uznany za niezbędny i nie można go odstawić, dawkowanie syrolimusa zostanie dostosowane po omówieniu z farmakologiem prowadzącym badanie, dr Vinksem, w zależności od stopnia oczekiwanej interakcji. Poziomy należy monitorować co drugi dzień w pierwszym tygodniu, a następnie co tydzień zgodnie z protokołem.