Estudo piloto da quimioterapia multiagente Sirolimus Plus para leucemia/linfoma linfoblástico agudo recidivante/refratário (SIR-MO-1101)

Critério de inclusão:

Idade: os pacientes devem ter < 30 anos de idade no momento da inscrição

Diagnóstico

• Leucemia linfoblástica aguda (ALL) ou linfoma linfoblástico (LL)
• Histologia: precursor B ou célula T
• Estado da doença: primeira ou maior recaída OU doença primária refratária a duas tentativas anteriores de indução
• Pacientes com recidiva ativa (> 5% de blastos de medula óssea se LLA, doença detectável por imagem com TC e/ou PET scan se LL) sem tentativa prévia de reindução são elegíveis para terapia de indução (bloco 1) seguida de consolidação (bloco 2) terapia
• Pacientes com história documentada de recaída que receberam terapia de indução alternativa são elegíveis para terapia de consolidação (bloco 2)
• Pacientes com envolvimento do SNC são elegíveis para o bloqueio de indução com terapia intratecal intensificada. Aqueles inscritos após a indução para o bloco de consolidação devem ter limpado o SNC de blastos no momento da inscrição neste estudo. (Veja Apêndice I para método de avaliação de punções lombares traumáticas.)

status de desempenho

-Karnofsky >/= 50 para pacientes > 10 anos de idade OU Lansky >/= 50 para crianças </= 10 anos de idade (ver Apêndice II).

Medicação oral - O paciente deve estar apto a consumir a medicação oral na forma de solução ou colocar sonda nasogástrica para administração da medicação.

Terapia Prévia

• Os pacientes que recaírem enquanto recebem quimioterapia de manutenção padrão para LLA não precisarão passar por um período de espera antes de entrar neste estudo.
• Os pacientes que tiveram recaída em terapia diferente da terapia padrão de manutenção de ALL devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo, a menos que sejam considerados estáveis ​​e irreversíveis pelo investigador.

• A recuperação é definida como um grau de toxicidade < 2, conforme definido pelo Common Toxicity Criteria Version (CTCAE) 4.0, a menos que especificado de outra forma nos critérios de inclusão e exclusão.

  • Quimioterapia citotóxica: pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o regime anterior de quimioterapia citotóxica antes do início do tratamento com sirolimus neste estudo, incluindo a administração da dosagem de tratamento de corticosteróides (a reposição fisiológica para insuficiência adrenal é permitida)
  • Hidroxiureia: pacientes com blastos periféricos podem receber hidroxiureia até a primeira dose de quimioterapia citotóxica para citorredução.
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta.
  • Agente biológico (antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico ou infusão de linfócitos do doador (DLI). Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
  • Imunoterapia: Pelo menos 6 semanas desde a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores.
  • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas desde a terapia anterior com um anticorpo monoclonal.
  • XRT: >/= 2 semanas para XRT local paliativo (pequena porta); >/= 24 semanas devem ter decorrido se TCE anterior, XRT cranioespinhal ou se >/= 50% de radiação da pelve; >/= 6 semanas devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da medula óssea.
  • Transplante ou resgate de células-tronco sem TBI: Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e ≥ 12 semanas devem ter decorrido desde o transplante ou infusão de células-tronco.

Requisitos de Função de Órgão

Função Renal Adequada Definida como:

• Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR >/= 70ml/min/1,73 m2 ou
• Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

Os valores limiares de creatinina nesta tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.

Função hepática adequada definida como:

• Bilirrubina total >/= 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• SGPT (ALT)</= 5x LSN.

Colesterol sérico em jejum </=300 mg/dL E triglicerídeos em jejum </=300mg/dL. OBSERVAÇÃO: Se um ou ambos os limites forem excedidos, o paciente só poderá ser inscrito após o início da medicação hipolipemiante apropriada e melhora nos parâmetros laboratoriais para atender à elegibilidade.

Glicose sérica em jejum </= 160 mg/dL. Pode ser obtido com insulina

Função Cardíaca Adequada Definida como:

• OBSERVAÇÃO: isso se aplica apenas a pacientes inscritos no bloco de indução 1. Os pacientes que não atendem a esses critérios podem ser elegíveis para terapia de bloqueio 2 após bloqueio de indução alternativo
• Fração de encurtamento >/= 27% por ecocardiograma
• A exposição anterior cumulativa à antraciclina não deve exceder 400 mg/m2 (cada 10 mg/m2 de idarrubicina/mitoxantrona deve ser calculada como o equivalente isotóxico de 30 mg/m2 de daunorrubicina ou doxorrubicina)

Parâmetros hematológicos

• OBSERVAÇÃO: isso se aplica apenas a pacientes inscritos no bloco de consolidação 2. Os pacientes inscritos para indução não têm requisitos de hemograma
• Os pacientes inscritos para o bloco de consolidação 2 após receberem reindução alternativa fora do estudo devem ter CAN >/= 750/uL, plaquetas >/= 75.000/uL e medula óssea com </= 5% de blastos (M1).

Critério de exclusão

Gravidez ou amamentação

-Testes de gravidez devem ser obtidos em mulheres com potencial para engravidar. Pacientes grávidas ou lactantes não são elegíveis para este estudo. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz.

Pacientes com infecção descontrolada

• Os pacientes devem ter qualquer infecção ativa sob controle. A doença fúngica deve estar estável por pelo menos 2 semanas antes da inscrição. Pacientes com bacteremia devem ter hemoculturas negativas documentadas por > 48 horas antes do início do tratamento.
• Pacientes com alergia conhecida a sirolimus, FK506 (reação cruzada) ou outros inibidores de mTOR
• Pacientes com histórico de pancreatite associada à asparaginase SÃO elegíveis, mas terão a asparaginase omitida da terapia. Pacientes com histórico de alergia à E-coli asparaginase receberão Erwinia asparaginase.
• Pacientes com doença pulmonar ativa definida pela presença de infiltrados pulmonares na radiografia de tórax de rastreamento ou saturação basal de oxigênio no ar < 93%
• Pacientes com histórico conhecido de hepatite B, C ou HIV
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo

Medicamentos Concomitantes

• Fator(es) de crescimento hematopoiético(s): Não deve ter recebido dentro de 7 dias após a entrada neste estudo para um fator de crescimento de ação curta, ou dentro de 14 dias para um fator de crescimento de ação prolongada
• Azóis: devido à interferência com o metabolismo do sirolimus, voriconazol, itraconazol, fluconazol e cetoconazol devem ser evitados e terapia antifúngica alternativa deve ser iniciada. Se for necessário administrar um desses agentes, a dosagem de sirolimus será reduzida em 80% e os níveis mínimos serão monitorados dia sim, dia não durante a primeira semana e depois semanalmente de acordo com o protocolo.
• Inibidores de calcineurina: devem estar sem tacrolimus e/ou ciclosporina por pelo menos 2 semanas antes da entrada neste estudo
• Medicamentos adicionais que interagem com o CYP3A4: Consulte o Apêndice III do protocolo para medicamentos a serem evitados durante o tratamento com sirolimus. Os pacientes devem estar sem esses medicamentos pelo menos 2 semanas antes da entrada neste estudo. Se a medicação for considerada essencial e não puder ser descontinuada, a dosagem de sirolimus será ajustada após discussão com o farmacologista do estudo, Dr. Vinks, dependendo do grau de interação esperado. Os níveis devem ser monitorados em dias alternados durante a primeira semana e depois semanalmente de acordo com o protocolo.