Étude pilote sur la chimiothérapie multi-agents Sirolimus Plus pour la leucémie/lymphome aigu lymphoblastique récidivant/réfractaire (SIR-MO-1101)

Critère d'intégration:

Âge : les patients doivent être âgés de moins de 30 ans au moment de l'inscription

Diagnostic

• Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou lymphome lymphoblastique (LL)
• Histologie : précurseur B ou lymphocyte T
• Statut de la maladie : première rechute ou plus OU maladie primaire réfractaire à deux tentatives d'induction antérieures
• Les patients en rechute active (> 5 % de blastes médullaires si LAL, maladie détectable par imagerie par TDM et/ou TEP si LL) sans tentative préalable de réinduction sont éligibles pour un traitement d'induction (bloc 1) suivi d'une consolidation (bloc 2) thérapie
• Les patients ayant des antécédents documentés de rechute qui ont reçu un traitement d'induction alternatif sont éligibles pour le traitement de consolidation (bloc 2)
• Les patients présentant une atteinte du SNC sont éligibles pour le bloc d'induction avec un traitement intrathécal intensifié. Ceux qui s'inscrivent après l'induction pour le bloc de consolidation doivent avoir débarrassé le SNC des explosions au moment de l'inscription à cette étude. (Voir l'annexe I pour la méthode d'évaluation des ponctions lombaires traumatiques.)

Statut de performance

-Karnofsky >/= 50 pour les patients > 10 ans OU Lansky >/= 50 pour les enfants </= 10 ans (voir annexe II).

Médicaments par voie orale - Le patient doit être en mesure de consommer des médicaments par voie orale sous forme de solution ou de se faire poser une sonde nasogastrique pour l'administration de médicaments.

Thérapie antérieure

• Les patients qui rechutent alors qu'ils reçoivent une chimiothérapie d'entretien standard pour la LAL ne seront pas tenus d'avoir une période d'attente avant de participer à cette étude.
• Les patients qui rechutent sous traitement autre que le traitement d'entretien standard de la LAL doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude, à moins qu'ils ne soient jugés stables et irréversibles par l'investigateur.

• La récupération est définie comme un degré de toxicité < 2 tel que défini par la version 4.0 des Critères communs de toxicité (CTCAE), sauf indication contraire dans les critères d'inclusion et d'exclusion.

  • Chimiothérapie cytotoxique : au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le schéma de chimiothérapie cytotoxique antérieur avant le début du traitement par le sirolimus dans cet essai, y compris l'administration d'un traitement par corticostéroïdes (le remplacement physiologique de l'insuffisance surrénalienne est autorisé)
  • Hydroxyurée : les patients présentant des blastes périphériques peuvent recevoir de l'hydroxyurée jusqu'à la première dose de chimiothérapie cytotoxique pour la cytoréduction.
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action.
  • Agent biologique (antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique ou d'une perfusion de lymphocytes de donneur (DLI). Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
  • Immunothérapie : Au moins 6 semaines depuis la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.
  • Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies depuis un traitement antérieur avec un anticorps monoclonal.
  • XRT : >/= 2 semaines pour XRT palliatif local (petit port) ; >/= 24 semaines doivent s'être écoulées si TCC antérieur, XRT craniospinal ou si >/= 50 % de rayonnement du bassin ; >/= 6 semaines doivent s'être écoulées en cas d'autres radiations importantes de la moelle osseuse.
  • Transplantation ou sauvetage de cellules souches sans TBI : aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte et ≥ 12 semaines doivent s'être écoulées depuis la greffe ou la perfusion de cellules souches.

Exigences fonctionnelles des organes

Fonction rénale adéquate définie comme :

• Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique >/= 70 ml/min/1,73 m2 ou
• Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilisant les données sur la taille et la taille des enfants publiées par le CDC.

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine totale >/= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• SGPT (ALT)</= 5x LSN.

Cholestérol sérique à jeun </=300 mg/dL ET triglycérides à jeun </=300mg/dL. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inscrit qu'après le début d'un traitement hypolipémiant approprié et l'amélioration des paramètres de laboratoire pour répondre à l'éligibilité.

Glycémie à jeun <= 160 mg/dL. Peut être atteint avec de l'insuline

Fonction cardiaque adéquate définie comme :

• REMARQUE : ceci s'applique uniquement aux patients inscrits pour le bloc d'induction 1. Les patients qui ne répondent pas à ces critères peuvent être éligibles au traitement du bloc 2 après un bloc d'induction alternatif
• Fraction de raccourcissement de >/= 27 % par échocardiogramme
• L'exposition antérieure cumulée à l'anthracycline ne doit pas dépasser 400 mg/m2 (chaque 10 mg/m2 d'idarubicine/mitoxantrone doit être calculé comme l'équivalent isotoxique de 30 mg/m2 de daunorubicine ou de doxorubicine)

Paramètres hématologiques

• REMARQUE : cela s'applique uniquement aux patients inscrits au bloc de consolidation 2. Les patients s'inscrivant pour l'induction n'ont aucune exigence de numération globulaire
• Les patients inscrits pour le bloc de consolidation 2 après avoir reçu une réinduction alternative hors étude doivent avoir un ANC >/= 750/uL, des plaquettes >/= 75 000/uL et une moelle osseuse avec </= 5 % de blastes (M1).

Critère d'exclusion

Grossesse ou allaitement

-Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les femmes en âge de procréer. Les patientes enceintes ou allaitantes ne sont pas éligibles pour cette étude. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.

Patients avec une infection non contrôlée

• Les patients doivent avoir toute infection active sous contrôle. La maladie fongique doit être stable pendant au moins 2 semaines avant l'inscription. Les patients atteints de bactériémie doivent avoir documenté des hémocultures négatives pendant > 48 heures avant le début du traitement.
• Patients ayant une allergie connue au sirolimus, au FK506 (réaction croisée) ou à d'autres inhibiteurs de mTOR
• Les patients qui ont des antécédents de pancréatite associée à l'asparaginase SONT éligibles mais l'asparaginase sera omise du traitement. Les patients qui ont des antécédents d'allergie à l'asparaginase E-coli recevront de l'asparaginase Erwinia.
• Patients atteints d'une maladie pulmonaire active définie par la présence d'infiltrats pulmonaires lors du dépistage par radiographie pulmonaire ou par une saturation initiale en oxygène de l'air ambiant < 93 %
• Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B, C ou de VIH
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude

Médicaments concomitants

• Facteur(s) de croissance hématopoïétique : Ne pas avoir reçu dans les 7 jours suivant l'entrée dans cette étude pour un facteur de croissance à courte durée d'action, ou dans les 14 jours pour un facteur de croissance à longue durée d'action
• Azoles : en raison de l'interférence avec le métabolisme du sirolimus, le voriconazole, l'itraconazole, le fluconazole et le kétoconazole doivent être évités et un traitement antifongique alternatif doit être instauré. Si l'un de ces agents doit être administré, la dose de sirolimus sera diminuée de 80 % et les concentrations minimales seront surveillées tous les deux jours pendant la première semaine, puis chaque semaine selon le protocole.
• Inhibiteurs de la calcineurine : Doit avoir cessé de prendre du tacrolimus et/ou de la cyclosporine pendant au moins 2 semaines avant l'entrée dans cette étude
• Médicaments supplémentaires qui interagissent avec le CYP3A4 : Voir l'annexe III du protocole pour les médicaments à éviter lors du traitement par le sirolimus. Les patients doivent arrêter ces médicaments au moins 2 semaines avant leur entrée dans cette étude. Si le médicament est jugé essentiel et ne peut être interrompu, la posologie du sirolimus sera ajustée après discussion avec le pharmacologue de l'étude, le Dr Vinks, en fonction du degré d'interaction attendu. Les niveaux doivent être surveillés tous les deux jours pendant la première semaine, puis chaque semaine selon le protocole.