Studio pilota sulla chemioterapia multiagente con Sirolimus più per la leucemia/linfoma linfoblastico acuto recidivato/refrattario (SIR-MO-1101)

Criterio di inclusione:

Età: i pazienti devono avere meno di 30 anni al momento dell'arruolamento

Diagnosi

• Leucemia linfoblastica acuta (ALL) o linfoma linfoblastico (LL)
• Istologia: precursore B o cellula T
• Stato della malattia: prima o maggiore recidiva O malattia primaria refrattaria a due precedenti tentativi di induzione
• I pazienti con recidiva attiva (> 5% di blasti midollari se LLA, malattia rilevabile mediante imaging con TC e/o PET se LL) senza precedente tentativo di re-induzione sono idonei per la terapia di induzione (blocco 1) seguita da consolidamento (blocco 2) terapia
• I pazienti con storia documentata di recidiva che hanno ricevuto una terapia di induzione alternativa sono idonei per la terapia di consolidamento (blocco 2).
• I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale sono idonei per il blocco di induzione con terapia intratecale intensificata. Coloro che si iscrivono post-induzione per il blocco di consolidamento devono aver eliminato il SNC dalle esplosioni al momento dell'arruolamento in questo studio. (Vedi Appendice I per il metodo di valutazione delle punture lombari traumatiche.)

Lo stato della prestazione

-Karnofsky >/= 50 per pazienti > 10 anni di età OPPURE Lansky >/= 50 per bambini </= 10 anni di età (vedi Appendice II).

Farmaci per via orale - Il paziente deve essere in grado di consumare farmaci per via orale sotto forma di soluzione o avere un sondino nasogastrico posizionato per la somministrazione del farmaco.

Terapia precedente

• I pazienti che hanno una ricaduta durante la chemioterapia di mantenimento con ALL standard non dovranno avere un periodo di attesa prima dell'ingresso in questo studio.
• I pazienti che ricadono in una terapia diversa dalla terapia di mantenimento standard di ALL devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio, a meno che non siano ritenuti stabili e irreversibili dallo sperimentatore.

• Il recupero è definito come un grado di tossicità < 2 come definito dalla versione Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0, se non diversamente specificato nei criteri di inclusione ed esclusione.

  • Chemioterapia citotossica: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal precedente regime di chemioterapia citotossica prima di iniziare il trattamento con sirolimus in questo studio, inclusa la somministrazione del dosaggio del trattamento di corticosteroidi (è consentita la sostituzione fisiologica per l'insufficienza surrenalica)
  • Idrossiurea: i pazienti con blasti periferici possono ricevere idrossiurea fino alla prima dose di chemioterapia citotossica per la citoriduzione.
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione.
  • Agente biologico (antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico o infusione di linfociti del donatore (DLI). Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
  • Immunoterapia: almeno 6 settimane dal completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.
  • Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dalla precedente terapia con un anticorpo monoclonale.
  • XRT: >/= 2 settimane per XRT palliativo locale (piccolo porto); Devono essere trascorse >/= 24 settimane se precedente trauma cranico, XRT craniospinale o se >/= 50% di radiazioni del bacino; >/= 6 settimane devono essere trascorse in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo.
  • Trapianto o salvataggio di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorse ≥ 12 settimane dal trapianto o dall'infusione di cellule staminali.

Requisiti di funzione dell'organo

Funzionalità renale adeguata Definita come:

• Clearance della creatinina o radioisotopo GFR >/= 70 ml/min/1,73 m2 o
• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

I valori soglia di creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dal CDC.

Funzionalità epatica adeguata Definita come:

• Bilirubina totale >/= 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• SGPT (ALT)</= 5x ULN.

Colesterolo sierico a digiuno </=300 mg/dL E trigliceridi a digiuno </=300mg/dL. NOTA: se una o entrambe queste soglie vengono superate, il paziente può essere arruolato solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante e il miglioramento dei parametri di laboratorio per soddisfare l'idoneità.

Glicemia a digiuno </= 160 mg/dL. Può essere raggiunto con l'insulina

Adeguata funzione cardiaca Definita come:

• NOTA: questo vale solo per i pazienti che si iscrivono al blocco di induzione 1. I pazienti che non soddisfano questi criteri possono essere idonei per la terapia di blocco 2 dopo il blocco di induzione alternativo
• Frazione di accorciamento >/= 27% mediante ecocardiogramma
• L'esposizione cumulativa precedente alle antracicline non deve superare i 400 mg/m2 (ogni 10 mg/m2 di idarubicina/mitoxantrone deve essere calcolato come l'equivalente isotossico di 30 mg/m2 di daunorubicina o doxorubicina)

Parametri ematologici

• NOTA: questo vale solo per i pazienti che si iscrivono al blocco di consolidamento 2. I pazienti che si iscrivono per l'induzione non hanno requisiti di emocromo
• I pazienti che si arruolano per il blocco di consolidamento 2 dopo aver ricevuto una reinduzione alternativa non in studio devono avere ANC >/= 750/uL, piastrine >/= 75.000/uL e midollo osseo con </= 5% di blasti (M1).

Criteri di esclusione

Gravidanza o allattamento

- I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle donne in età fertile. I pazienti in gravidanza o in allattamento non sono ammissibili per questo studio. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Pazienti con infezione incontrollata

• I pazienti devono avere qualsiasi infezione attiva sotto controllo. La malattia fungina deve essere stabile per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti con batteriemia devono avere emocolture negative documentate per > 48 ore prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con allergia nota a sirolimus, FK506 (cross-reattivo) o altri inibitori di mTOR
• I pazienti che hanno una storia di pancreatite associata ad asparaginasi SONO ammissibili, ma asparaginasi sarà omessa dalla terapia. I pazienti che hanno una storia di allergia all'E-coli asparaginasi riceveranno Erwinia asparaginasi.
• Pazienti con malattia polmonare attiva definita dalla presenza di infiltrati polmonari alla radiografia del torace di screening o saturazione di ossigeno dell'aria ambiente al basale < 93%
• Pazienti con una storia nota di epatite B, C o HIV
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio

Farmaci concomitanti

• Fattore(i) di crescita ematopoietico: non deve aver ricevuto entro 7 giorni dall'ingresso in questo studio per un fattore di crescita a breve durata d'azione o entro 14 giorni per un fattore di crescita a lunga durata d'azione
• Azoli: a causa dell'interferenza con il metabolismo del sirolimus, voriconazolo, itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo devono essere evitati e deve essere iniziata una terapia antimicotica alternativa. Se è necessario somministrare uno di questi agenti, il dosaggio di sirolimus sarà ridotto dell'80% e i livelli minimi monitorati a giorni alterni per la prima settimana e poi settimanalmente secondo il protocollo.
• Inibitori della calcineurina: devono essere fuori dal tacrolimus e/o dalla ciclosporina per almeno 2 settimane prima dell'ingresso in questo studio
• Ulteriori farmaci che interagiscono con CYP3A4: vedere l'Appendice III del protocollo per i farmaci da evitare durante il trattamento con sirolimus. I pazienti devono interrompere questi farmaci almeno 2 settimane prima dell'ingresso in questo studio. Se il farmaco è ritenuto essenziale e non può essere interrotto, il dosaggio di sirolimus verrà adattato dopo una discussione con il farmacologo dello studio, il dott. Vinks, a seconda del grado di interazione previsto. I livelli devono essere monitorati a giorni alterni durante la prima settimana, quindi settimanalmente per protocollo.