ドナー幹細胞移植後の低血球患者の治療におけるドナー幹細胞ブースト

同種造血幹細胞移植 (HSCT) 後の移植の成功は、実際の好中球数 (ANC) が 500 10^6/L を超え、自己維持血小板数が 20 x 10^9/L であることによって定義されます。 ANC の回復は通常、ドナー HSC の赤血球注入の 14 ～ 21 日後に発生し、通常は同じ時間枠内で血小板の回復が続きますが、貧血の解消は最後に発生する場合があります。 回復時間は用量依存的ですが、ある報告では、1.9 ～ 20.5 x 10^6/kg の CD34+ 細胞を含むドナー HSC アリコートは、フィルグラスチムを投与された患者の中央値 12 日および 16 日で、> 500 x 10^6/L の ANC をもたらしました。対白血球増殖因子を受けていないもの。 この試験では、20 x 10^9/L の自己維持血小板数が、それぞれ 15 ～ 11 日の中央値で発生しました。 動員された末梢血幹細胞 (PBSC) を受け取った患者とドナーから骨髄を受け取った患者の転帰を比較した別の試験の結果では、ANC の中央値が 500 10^6/L を超え、自己維持血小板数が 20 x 10^9 であることが示されました。 /L は、PBSC を投与されたグループではそれぞれ 16 日と 13 日であり、骨髄を投与されたグループでは 21 日と 19 日でした。 これらの時間枠で成功した生着に関連付けられている同様の HSC 用量は、他の試験で実証されています。

ほとんどの移植センターでは、HSCT 後の合理的な時間枠で適切な数の回復を達成するために、1 ～ 2 x 10^6 CD34+ 細胞/kg の最小用量が必要ですが、HSC の自家再注入後の回復を調べる初期の試験では、2.5 x の閾値が示されました。 10^6/kg の CD 34 細胞は、一貫した迅速な WBC および血小板の回復時間 (それぞれ 18 日および 14 日) と関連していました。 乳がん患者における自家 PBSC 動員を評価するその後の試験では、5 x 10^6 CD34+ 細胞/kg 以上の HSC 用量は、14 日目までの WBC および血小板の回復の 85% の確率と関連していたが、2 x 10^ の用量と関連していた. 6 人以下、患者の 10% で +28 日を超えて血小板が回復しました。 同種異系環境で生着を成功させるための HSC の正確な投与量は不明ですが、骨髄線維症や脾腫などの患者の特性によって、生着の成功に必要な HSC の最小数が患者間で変動する可能性があります。 さらに、レシピエントとのサイズの不一致や、個々のドナーから取得できる HSC 数の生物学的変動などのドナー要因により、特定のレシピエントの堅牢なカウント回復に必要な HSC の量が不足する可能性があります。 これらの要因はすべて、機能低下や細胞線量の減少に寄与し、造血幹細胞移植後の汎血球減少症を引き起こす可能性があります。

GVHD および感染症の予防および治療に必要な薬剤は、造血幹細胞移植後に骨髄毒性作用を有し、固形臓器移植での使用とは異なり、これらの薬剤の骨髄毒性作用は、新しく再構成された免疫系の存在下で潜在的により深刻で、より長く持続します。 多くの薬剤が HSCT 後の骨髄機能に悪影響を及ぼす可能性がありますが、ミコフェノール酸モフェチル (MMF) とガンシクロビルは、血球減少症を引き起こす可能性のある最も一般的に使用される 2 つの薬剤です。

活性型であるミコフェノール酸 (MPA) への加水分解後、MMF は T 細胞および B 細胞の増殖を阻害し、HSCT 後の移植片対宿主反応および宿主対移植片反応の予防に、特にカルシニューリン阻害剤と組み合わせて使用​​する価値があります。 MPA のレベルは、腎機能の変化、およびアシクロビル、ガンシクロビル、バラガンシクロビル、およびタクロリムスを含む他の一般的に使用される HSCT 後の薬剤の存在下で増加します。 MMF の主な副作用は、汎血球減少症、特に好中球減少症であり、高濃度の薬物によって悪化します。 薬物曝露における患者間での幅広い変動性が発見されたため、MPA レベルのモニタリングがより良い治療結果をもたらすことが最近推奨されていますが、MPA 薬物レベルはまだ臨床診療では一般的に得られていません。 この薬物による骨髄毒性は、移植されていない免疫系の存在下で腎移植後に観察され、この薬物に関連する強力な骨髄抑制、および異常な腎機能を有する患者における毒性の増加を示しています。 HSCT 後の患者は、MPA レベルを上昇させ、クレアチニン クリアランスを変化させる複数の薬物で治療されるため、血球減少症を引き起こす可能性がある薬物の骨髄毒性作用の影響を非常に受けやすくなります。

ガンシクロビルおよびバルガンシクロビルは、腸粘膜細胞および肝細胞によってガンシクロビルに急速に変換され、DNA 合成の阻害剤です。 ガンシクロビルは、移植レシピエントにおけるサイトメガロ ウイルス (CMV) 感染の予防と治療に有効な既知の骨髄毒性薬です。 ザルツバーガー等。ガンシクロビルを投与された 278 人の患者の生着から HSCT 後 100 日目までの転帰を調べたところ、この薬剤を投与された患者の 41% で、少なくとも 2 日間連続して 1000 10^6/L 未満の ANC が得られたことがわかりました。 HSCT後の最初の20日間の高ビリルビン血症、+21日目以降の血清クレアチニンの上昇、および+21日目から+28日目の間の骨髄細胞数の低下は、好中球減少症の重大な危険因子でした。 3 つの危険因子を持つ患者は好中球減少症を発症する可能性が 57% あり、これは全生存期間および無イベント生存期間の減少と有意に関連していました。 上記のように、ガンシクロビルと MMF を併用すると、両方の薬物の血清濃度が上昇し、骨髄毒性が悪化します。 CMV は HSCT 後の生命を脅かす疾患であるため、CMV 治療の代替薬であるホスカルネットの使用で悪化する腎不全がある場合は特に、ガンシクロビルを使用する必要があることがよくあります。 したがって、ガンシクロビル誘発汎血球減少症は、特定の状況では避けられない場合があります。

HSCT 後の血球減少症の発症に寄与する可能性がある、単独で、または他の一般的に使用される薬剤と組み合わせて、骨髄に潜在的に毒性のある他の薬剤には、レベチラセタム、メトトレキサート、リネゾリド、バンコマイシン、アモキシシリン、セファロスポリン、シドフォビル、およびガバペンチンなどの抗生物質が含まれます。

不十分な同種異系細胞の投与量と薬物毒性に加えて、造血幹細胞移植後の感染症も持続的な血球減少症を引き起こす可能性があります。 ヒト ヘルペス ウイルス 6 (HHV-6) および CMV の再活性化は、特に汎血球減少症と関連しています。 HHV-6 は HSCT 後中央値 20 日で再活性化し、患者のほぼ 50% で活動性感染が示されています。 活動性 HHV-6 感染に関連する臨床症候群は強度が異なり、脳炎、発疹、間質性肺炎、および二次移植片不全が含まれる場合があります。 一過性で臨床的に重要でない HHV-6 の再活性化が多くの患者で発生し、HHV-6 感染の症状は不均一であり、そのため認識されにくいため、再活性化に治療が必要であると認識される前に疾患が重症化する可能性があります。 HHV-6 は慢性的に活性化する可能性があり、二次移植片の失敗だけでなく、純粋な赤血球形成不全にも関連しています。

HSCT 後の期間における CMV の再活性化は、発熱、筋肉痛、および骨髄機能の抑制によって現れる急性症候群を伴うこともあります。 CMV 療法開始時の白血球減少症は、抗ウイルス療法に対する反応不良と関連しており、CMV ウイルス血症から CMV 疾患への進行の危険因子です。 CMV 疾患の最も深刻な症状は肺および腸の感染症に関連していますが、CMV による骨髄抑制および骨髄不全が報告されており、汎血球減少症による死亡率と高度に関連する CMV の特定の遺伝子型が同定されています。 CMV と CMV の治療はどちらも HSCT 後の血球減少症に関連している可能性があるため、2 つのうちどちらが主要な病因であるかを区別することはしばしば困難です。

病態生理は不明ですが、HSCT 後の持続性血球減少症は、急性および慢性の GVHD、細菌および真菌感染症、ならびに肝機能および腎機能の障害にも関連しています。 造血幹細胞移植後の造血回復の失敗は、患者の生存率の低下と関連しているため、このプロトコルは、HSCT 後の持続性血球減少症の患者に、元のドナーの造血幹細胞を増やして末梢血球数を改善するために開発されました。