Giverstamcelleforsterkning ved behandling av pasienter med lave blodceller etter donorstamcelletransplantasjon

Vellykket engraftment etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er definert av et faktisk nøytrofiltall (ANC) på > 500 10^6/L og et selvopprettholdende blodplatetall på 20 x 10^9/L. ANC-gjenoppretting skjer vanligvis 14 til 21 dager etter infusjon av donor-HSC-er med gjenoppretting av røde blodlegemer og blodplater som vanligvis følger innen samme tidsramme, selv om oppløsning av anemi kan oppstå sist. Restitusjonstiden er doseavhengig, men i en rapport resulterte donor-HSC-alikvoter som inneholdt 1,9 til 20,5 10^6/kg CD34+-celler i en ANC på > 500 10^6/L ved en median på 12 dager og 16 dager for pasienter som fikk filgrastim versus de som ikke får en vekstfaktor for hvite celler. I denne studien forekom selvopprettholdende blodplatetall på 20 x 10^9/L ved mediantider på henholdsvis 15 til 11 dager. Resultatene fra en annen studie som sammenlignet utfall mellom pasienter som mottok mobiliserte perifere blodstamceller (PBSCs) versus de som fikk marg fra sine givere, viste at median ganger ANC på > 500 10^6/L og selvopprettholdende blodplatetall på 20 x 10^9 /L var henholdsvis 16 og 13 dager i gruppen som fikk PBSC og 21 og 19 dager hos de som fikk marg. Lignende HSC-doser assosiert med vellykket engraftment i disse tidsrammene har blitt demonstrert i andre studier.

De fleste transplantasjonssentre krever en minimumsdose på 1 til 2 x 10^6 CD34+-celler/kg for å oppnå tilstrekkelig antall utvinning innen en rimelig tidsramme etter HSCT, selv om en tidlig studie som undersøkte utvinning etter autolog reinfusjon av HSC-er viste at en terskel på 2,5 x 10^6/kg CD 34-celler var assosiert med konsistente og raske WBC- og blodplategjenopprettingstider (henholdsvis 18 og 14 dager). En senere studie som vurderte autolog PBSC-mobilisering hos brystkreftpasienter viste at HSC-doser på ≥ 5 x 10^6 CD34+-celler/kg var assosiert med en 85 % sannsynlighet for gjenoppretting av WBC og blodplater innen dag 14, men med doser på 2 x 10^ 6 eller mindre, 10 % av pasientene hadde blodplategjenoppretting etter dag +28. Selv om den nøyaktige dosen av HSC-er for vellykket engraftment i allogen setting ikke er kjent, vil pasientkarakteristikker som myelofibrose og/eller splenomegali sannsynligvis forårsake interpasientvariasjon i det minste antallet HSC-er som er nødvendig for vellykket engraftment. I tillegg kan donorfaktorer som misforhold i størrelse med mottakeren og biologisk variasjon i antall HSC-er som kan fås fra en hvilken som helst individuell donor, skape et underskudd i mengden HSC-er som kreves for robust tellingsgjenoppretting hos en bestemt mottaker. Alle disse faktorene kan bidra til en dårlig funksjonell eller numerisk celledose og resultere i pancytopeni etter HSCT.

Legemidler som kreves for profylakse og behandling av GVHD og infeksjon har myelotoksiske effekter etter HSCT, og i motsetning til deres bruk ved solid organtransplantasjon, er margtoksiske effekter av disse legemidlene potensielt mer alvorlige og lengre varige i nærvær av et nylig rekonstituert immunsystem. Mens mange medikamenter kan ha negative effekter på margfunksjonen etter HSCT, er mykofenolatmofetil (MMF) og ganciklovir to av de mest brukte midlene med potensial til å forårsake cytopenier.

Etter hydrolyse til sin aktive form, mykofenolsyre (MPA), hemmer MMF T- og B-celleproliferasjon, noe som gjør bruken verdifull i forebygging av graft versus vert og vert versus graft reaksjoner etter HSCT, spesielt i forbindelse med en kalsineurinhemmer. Nivåer av MPA økes i nærvær av endret nyrefunksjon, og andre vanlig brukte legemidler etter HSCT inkludert acyclovir, ganciclovir, valaganciclovir og takrolimus. En viktig bivirkning av MMF er pancytopeni, spesielt nøytropeni, som forverres av høye medikamentnivåer. På grunn av funnet av en bred interpasient variasjon i legemiddeleksponering, har det nylig blitt anbefalt at overvåking av MPA-nivåer vil resultere i bedre terapeutiske resultater, selv om MPA-legemiddelnivåer ikke er vanlig å oppnå i klinisk praksis ennå. Myelotoksisitet fra stoffet er observert etter nyretransplantasjon i nærvær av et ikke-transplantert immunsystem som viser den potente myelosuppresjonen assosiert med dette stoffet, og den økte toksisiteten hos pasienter med unormal nyrefunksjon. Pasienter etter HSCT blir behandlet med flere medikamenter som både øker MPA-nivåer og endrer kreatininclearance, og er dermed svært utsatt for margtoksiske effekter av legemidlet som kan resultere i cytopenier.

Ganciklovir og valganciklovir, som raskt omdannes til ganciklovir av tarmslimhinneceller og hepatocytter til ganciklovir, er hemmere av DNA-syntese. Ganciklovir er et kjent myelotoksisk legemiddel som er effektivt i profylakse og behandling av cytomegalovirus (CMV)-infeksjoner hos transplanterte. Salzberger et al. undersøkte resultatene mellom engraftment og dag +100 etter HSCT av 278 pasienter som fikk ganciclovir og fant at 41 % av pasientene som fikk stoffet hadde en ANC mindre enn 1000 10^6/L i minst 2 påfølgende dager. Hyperbilirubinemi i løpet av de første 20 dagene etter HSCT, forhøyet serumkreatinin etter dag +21 og lav margcellularitet mellom dag +21 og +28 var signifikante risikofaktorer for nøytropeni. Pasienter med 3 risikofaktorer hadde 57 % sjanse for å utvikle nøytropeni, som var signifikant assosiert med redusert total og hendelsesfri overlevelse. Som nevnt ovenfor øker samtidig bruk av ganciklovir og MMF serumkonsentrasjonen av begge legemidlene som forverrer margtoksisitet. Fordi CMV er en livstruende sykdom etter HSCT, er det ofte nødvendig å bruke ganciclovir, spesielt ved nyresvikt som forverres ved bruk av foscarnet, det alternative stoffet for CMV-behandling. Derfor kan ganciklovir-indusert pancytopeni være uunngåelig i visse sammenhenger.

Andre medisiner med potensielt toksiske effekter på margen alene eller i kombinasjon med andre ofte brukte midler som kan bidra til utvikling av post HSCT cytopenier inkluderer levetiracetam, metotreksat, antibiotika som linezolid, vankomycin, amoksicillin, cefalosporiner, cidofovir og gabapentin.

I tillegg til utilstrekkelige allogene celledoser og medikamenttoksisitet, kan infeksjoner etter HSCT også resultere i vedvarende cytopenier. Reaktivering av humant herpesvirus 6 (HHV-6) og CMV spesielt er assosiert med pancytopeni. HHV-6 reaktiveres med en median på 20 dager etter HSCT og aktiv infeksjon er vist hos nesten 50 % av pasientene. Det kliniske syndromet assosiert med en aktiv HHV-6-infeksjon varierer i intensitet og kan omfatte encefalitt, utslett, interstitiell pneumonitt og sekundær graftsvikt. En forbigående, klinisk ubetydelig HHV-6-reaktivering forekommer hos mange pasienter, og fordi symptomene på en HHV-6-infeksjon er heterogene og derfor mindre gjenkjent, kan sykdommen bli alvorlig før man erkjenner at reaktiveringen krever behandling. HHV-6 kan bli kronisk aktiv og har vært assosiert ikke bare med sekundær graftsvikt, men også ren rødcelleaplasi.

CMV-reaktivering i post HSCT-perioden kan også være ledsaget av et akutt syndrom manifestert av feber, myalgi og undertrykt margfunksjon. Leukopeni ved starten av CMV-behandling har vært assosiert med dårlig respons på antiviral terapi og er en risikofaktor for progresjon av CMV-viremi til CMV-sykdom. Mens de mest alvorlige manifestasjonene av CMV-sykdom er relatert til lunge- og enterale infeksjoner, er CMV-indusert margsuppresjon og margsvikt beskrevet, med identifisering av spesifikke genotyper av CMV sterkt assosiert med dødelighet fra pancytopeni. Fordi CMV og behandlingen for CMV begge kan være assosiert med post HSCT cytopenier, er det ofte vanskelig å skille hvilken av de to som er den viktigste etiologiske faktoren.

Selv om patofysiologien er uklar, har vedvarende cytopenier etter HSCT også vært assosiert med akutt og kronisk GVHD, bakterielle og soppinfeksjoner og nedsatt lever- og nyrefunksjon. Fordi svikt i hematopoetisk utvinning etter HSCT er assosiert med kompromittert pasientoverlevelse, ble denne protokollen utviklet for å gi pasienter med vedvarende cytopenier etter HSCT et løft av deres opprinnelige donors HSCs for å forbedre perifere blodtellinger.