Aumento de células madre de donantes en el tratamiento de pacientes con niveles bajos de glóbulos después de un trasplante de células madre de donantes

El injerto exitoso después de un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) se define por un recuento real de neutrófilos (ANC) de > 500 10^6/L y un recuento de plaquetas autosuficiente de 20 x 10^9/L. La recuperación del ANC por lo general ocurre de 14 a 21 días después de la infusión de las HSC del donante, y la recuperación de los glóbulos rojos y las plaquetas suele seguir dentro del mismo período de tiempo, aunque la resolución de la anemia puede ocurrir al final. El tiempo de recuperación depende de la dosis, pero en un informe, las alícuotas de HSC del donante que contenían de 1,9 a 20,5 10^6/kg de células CD34+ dieron como resultado un ANC de > 500 10^6/L en una mediana de 12 días y 16 días para los pacientes que recibieron filgrastim versus aquellos que no recibieron un factor de crecimiento de glóbulos blancos. En este ensayo, se produjeron recuentos de plaquetas autosuficientes de 20 x 10^9/L en tiempos medios de 15 a 11 días, respectivamente. Los resultados de otro ensayo que comparó los resultados entre pacientes que recibieron células madre de sangre periférica movilizadas (PBSC, por sus siglas en inglés) versus aquellos que recibieron médula de sus donantes mostraron que la mediana de los tiempos de ANC fue > 500 10^6/L y los recuentos de plaquetas autosuficientes de 20 x 10^9 /L fueron 16 y 13 días respectivamente en el grupo que recibió PBSC y 21 y 19 días en los que recibieron médula. Dosis de HSC similares asociadas con el injerto exitoso en estos marcos de tiempo se han demostrado en otros ensayos.

La mayoría de los centros de trasplante requieren una dosis mínima de 1 a 2 x 10^6 células CD34+/kg para lograr una recuperación adecuada del conteo en un período de tiempo razonable después del HSCT, aunque un ensayo inicial que examinó la recuperación después de la reinfusión autóloga de HSC demostró que un umbral de 2,5 x 10^6/kg de células CD 34 se asoció con tiempos de recuperación consistentes y rápidos de glóbulos blancos y plaquetas (18 y 14 días respectivamente). Un ensayo posterior que evaluó la movilización de PBSC autólogas en pacientes con cáncer de mama mostró que las dosis de HSC de ≥ 5 x 10^6 células CD34+/kg se asociaron con un 85 % de probabilidad de recuperación de glóbulos blancos y plaquetas en el día 14, pero con dosis de 2 x 10^ 6 o menos, el 10% de los pacientes tuvieron una recuperación de plaquetas más allá del día +28. Si bien no se conoce la dosis precisa de HSC para un injerto exitoso en el entorno alogénico, es probable que las características del paciente, como la mielofibrosis y/o la esplenomegalia, causen variaciones entre pacientes en la cantidad mínima de HSC necesarias para un injerto exitoso. Además, los factores del donante, como la discrepancia en el tamaño con el receptor y la variación biológica en la cantidad de HSC que se pueden obtener de cualquier donante individual, pueden crear un déficit en la cantidad de HSC requerida para una recuperación sólida del recuento en un receptor en particular. Todos estos factores pueden contribuir a una dosis celular funcional o numérica deficiente y provocar pancitopenia después del HSCT.

Los fármacos necesarios para la profilaxis y el tratamiento de la GVHD y la infección tienen efectos mielotóxicos posteriores al HSCT y, a diferencia de su uso en el trasplante de órganos sólidos, los efectos tóxicos en la médula ósea de estos fármacos son potencialmente más graves y duraderos en presencia de un sistema inmunitario recién reconstituido. Si bien muchos medicamentos pueden tener efectos negativos sobre la función de la médula después del HSCT, el micofenolato mofetil (MMF) y el ganciclovir son dos de los agentes más utilizados con el potencial de causar citopenias.

Después de la hidrólisis a su forma activa, el ácido micofenólico (MPA), MMF inhibe la proliferación de células T y B, lo que hace que su uso sea valioso en la prevención de reacciones de injerto contra huésped y huésped contra injerto posteriores al HSCT, especialmente junto con un inhibidor de calcineurina. Los niveles de MPA aumentan en presencia de alteración de la función renal y otros fármacos post HSCT de uso común, incluidos aciclovir, ganciclovir, valaganciclovir y tacrolimus. Un efecto secundario importante del MMF es la pancitopenia, en particular la neutropenia, que se ve exacerbada por los altos niveles del fármaco. Debido al hallazgo de una amplia variabilidad entre pacientes en la exposición al fármaco, se ha recomendado recientemente que la monitorización de los niveles de MPA daría lugar a mejores resultados terapéuticos, aunque los niveles del fármaco MPA aún no se obtienen comúnmente en la práctica clínica. La mielotoxicidad del fármaco se observa después del trasplante renal en presencia de un sistema inmunitario no trasplantado, lo que demuestra la potente mielosupresión asociada con este fármaco y el aumento de la toxicidad en pacientes con función renal anormal. Los pacientes después del HSCT son tratados con múltiples fármacos que aumentan los niveles de MPA y alteran el aclaramiento de creatinina y, por lo tanto, son muy susceptibles a los efectos tóxicos del fármaco en la médula, lo que puede provocar citopenias.

El ganciclovir y el valganciclovir, que las células de la mucosa intestinal y los hepatocitos convierten rápidamente en ganciclovir en ganciclovir, son inhibidores de la síntesis de ADN. El ganciclovir es un fármaco mielotóxico conocido que es eficaz en la profilaxis y el tratamiento de infecciones por citomegalovirus (CMV) en receptores de trasplantes. Salzberger et al. examinó los resultados entre el injerto y el día +100 post TCMH de 278 pacientes que recibieron ganciclovir y encontró que el 41 % de los pacientes que recibieron el fármaco tenían un ANC inferior a 1000 10^6/L durante al menos 2 días consecutivos. La hiperbilirrubinemia durante los primeros 20 días después del TCMH, la creatinina sérica elevada después del día +21 y la baja celularidad de la médula entre los días +21 y +28 fueron factores de riesgo significativos para la neutropenia. Los pacientes con 3 factores de riesgo tenían un 57 % de probabilidad de desarrollar neutropenia, lo que se asoció significativamente con una disminución de la supervivencia general y libre de eventos. Como se señaló anteriormente, el uso concomitante de ganciclovir y MMF aumenta la concentración sérica de ambos fármacos, lo que exacerba la toxicidad de la médula. Debido a que el CMV es una enfermedad potencialmente mortal después del TCMH, a menudo es necesario usar ganciclovir, especialmente en presencia de insuficiencia renal que se exacerba con el uso de foscarnet, el fármaco alternativo para el tratamiento del CMV. Por lo tanto, la pancitopenia inducida por ganciclovir puede ser inevitable en ciertos contextos.

Otros medicamentos con efectos potencialmente tóxicos en la médula solos o en combinación con otros agentes de uso común que pueden contribuir al desarrollo de citopenias posteriores al TCMH incluyen levetiracetam, metotrexato, antibióticos como linezolid, vancomicina, amoxicilina, cefalosporinas, cidofovir y gabapentina.

Además de las dosis insuficientes de células alogénicas y las toxicidades de los medicamentos, las infecciones posteriores al HSCT también pueden provocar citopenias persistentes. La reactivación del virus del herpes humano 6 (HHV-6) y el CMV en particular se asocian con pancitopenia. El HHV-6 se reactiva en una mediana de 20 días después del HSCT y se ha demostrado infección activa en casi el 50 % de los pacientes. El síndrome clínico asociado con una infección activa por HHV-6 varía en intensidad y puede incluir encefalitis, exantema, neumonitis intersticial y falla secundaria del injerto. En muchos pacientes se produce una reactivación transitoria y clínicamente insignificante del HHV-6 y, dado que los síntomas de una infección por el HHV-6 son heterogéneos y, por lo tanto, menos reconocidos, la enfermedad puede volverse grave antes de que se reconozca que la reactivación requiere tratamiento. El HHV-6 puede volverse crónicamente activo y se ha asociado no solo con falla secundaria del injerto, sino también con aplasia pura de glóbulos rojos.

La reactivación del CMV en el período posterior al HSCT también puede acompañarse de un síndrome agudo que se manifiesta por fiebre, mialgia y supresión de la función medular. La leucopenia al comienzo de la terapia con CMV se ha asociado con una respuesta deficiente a la terapia antiviral y es un factor de riesgo para la progresión de la viremia por CMV a enfermedad por CMV. Si bien las manifestaciones más graves de la enfermedad por CMV están relacionadas con infecciones pulmonares y enterales, se ha descrito la supresión medular y la insuficiencia medular inducidas por CMV, con la identificación de genotipos específicos de CMV altamente asociados con la mortalidad por pancitopenia. Debido a que tanto el CMV como el tratamiento para el CMV pueden estar asociados con citopenias posteriores al HSCT, a menudo es difícil distinguir cuál de los dos es el principal factor etiológico.

Aunque la fisiopatología no está clara, las citopenias persistentes después del HSCT también se han asociado con GVHD aguda y crónica, infecciones bacterianas y fúngicas y deterioro de la función hepática y renal. Dado que el fracaso de la recuperación hematopoyética después del HSCT se asocia con una supervivencia comprometida del paciente, este protocolo se desarrolló para proporcionar a los pacientes con citopenias persistentes después del HSCT un refuerzo de las HSC de sus donantes originales para mejorar los recuentos de sangre periférica.