A donor őssejt növekedése az alacsony vérsejtszámú betegek kezelésében a donor őssejt-átültetés után

Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) utáni sikeres beültetést a > 500 10^6/l tényleges neutrofilszám (ANC) és a 20 x 10^9/l önfenntartó vérlemezkeszám határozza meg. Az ANC felépülése általában 14-21 nappal a donor HSC-k infúziója után következik be, a vörösvértestek és a vérlemezkék felépülése jellemzően ugyanazon időkereten belül következik be, bár az anémia utoljára megszűnhet. A felépülési idő dózisfüggő, de egy jelentésben az 1,9-20,5 10^6/kg CD34+ sejtet tartalmazó donor HSC aliquot részek > 500 10^6/l ANC-t eredményeztek 12 napos és 16 napos mediánnál a filgrasztimot kapó betegeknél. szemben azokkal, akik nem kapnak fehérsejt növekedési faktort. Ebben a vizsgálatban a 20 x 10^9/l önfenntartó vérlemezkeszám 15-11 napos medián időpontokban fordult elő. Egy másik vizsgálat eredményei, amelyek összehasonlították a mobilizált perifériás vér őssejteket (PBSC) és a donoroktól származó csontvelőt kapó betegek eredményeit, azt mutatták, hogy az ANC átlagos ideje > 500 10^6/l és az önfenntartó vérlemezkeszám 20 x 10^9 /L 16 és 13 nap volt a PBSC-t kapó csoportban, és 21 és 19 nap a csontvelőt kapó csoportban. Hasonló HSC dózisokat, amelyek ezekben az időkeretekben a sikeres beültetéshez kapcsolódnak, más vizsgálatokban is kimutatták.

A legtöbb transzplantációs központban 1-2 x 10^6 CD34+ sejt/kg minimális dózisra van szükség ahhoz, hogy a HSCT után ésszerű időn belül megfelelő helyreállást lehessen elérni, bár a HSC-k autológ reinfúziója utáni felépülést vizsgáló korai vizsgálat azt mutatta, hogy a 2,5-szeres küszöbérték 10^6/kg CD 34 sejt konzisztens és gyors fehérvérsejt- és vérlemezke-helyreállási idővel járt (18, illetve 14 nap). Egy későbbi, emlőrákos betegek autológ PBSC mobilizációját értékelő vizsgálat kimutatta, hogy a ≥ 5 x 10^6 CD34+ sejt/kg HSC dózisok 85%-os valószínűséggel járnak együtt a WBC és a thrombocyta 14. napra történő felépülésével, de 2 x 10^ dózissal. A betegek 6 vagy kevesebb, 10%-a volt a +28. napon túli thrombocyta felépülésben. Bár a HSC-k pontos dózisa a sikeres beültetéshez allogén környezetben nem ismert, a páciens jellemzői, mint például a myelofibrosis és/vagy a splenomegalia, valószínűleg betegek közötti eltéréseket okoznak a sikeres beültetéshez szükséges HSC-k minimális számában. Ezen túlmenően, a donor tényezők, mint például a recipiens méretének eltérése és az egyes donoroktól beszerezhető HSC-k számának biológiai eltérése, hiányt idézhetnek elő a HSC-k mennyiségében, amelyek egy adott recipiensben a számának robusztus helyreállításához szükségesek. Mindezek a tényezők hozzájárulhatnak a rossz funkcionális vagy numerikus sejtdózishoz, és pancitopéniához vezethetnek HSCT után.

A GVHD és a fertőzés megelőzéséhez és kezeléséhez szükséges gyógyszerek myelotoxikus hatást fejtenek ki a HSCT után, és ellentétben a szilárd szervátültetésben történő alkalmazásukkal, ezeknek a gyógyszereknek a csontvelő-toxikus hatásai potenciálisan súlyosabbak és hosszabb ideig tartanak egy újonnan felépülő immunrendszer jelenlétében. Míg sok gyógyszer negatív hatással lehet a csontvelő működésére a HSCT után, a mikofenolát-mofetil (MMF) és a ganciklovir a két leggyakrabban használt szer, amelyek citopéniát okozhatnak.

Aktív formájává, a mikofenolsavvá (MPA) történő hidrolízist követően az MMF gátolja a T- és B-sejtek proliferációját, így alkalmazása értékes a HSCT utáni graft versus host és host versus graft reakciók megelőzésében, különösen kalcineurin-inhibitorral együtt. Az MPA szintje megemelkedik megváltozott vesefunkció és más, HSCT után gyakran használt gyógyszerek, köztük az aciklovir, ganciklovir, valaganciklovir és takrolimusz jelenlétében. Az MMF egyik fő mellékhatása a pancitopénia, különösen a neutropenia, amelyet súlyosbít a magas gyógyszerszint. A gyógyszerexpozícióban tapasztalható széles betegek közötti eltérések miatt a közelmúltban azt javasolták, hogy az MPA-szintek monitorozása jobb terápiás eredményeket eredményezzen, bár az MPA-szinteket a klinikai gyakorlatban még nem határozzák meg. A gyógyszerből származó mielotoxicitást vesetranszplantáció után figyelték meg nem átültetett immunrendszer jelenlétében, ami bizonyítja a gyógyszerhez kapcsolódó erős mieloszuppressziót, valamint a kóros veseműködésű betegeknél a fokozott toxicitást. A HSCT utáni betegeket többféle gyógyszerrel kezelik, amelyek növelik az MPA-szintet és megváltoztatják a kreatinin-clearance-t, és ezáltal nagyon érzékenyek a gyógyszer csontvelő-toxikus hatásaira, amelyek citopéniát okozhatnak.

A ganciklovir és a valganciklovir, amelyet a bélnyálkahártya sejtjei és a hepatociták gyorsan ganciklovirré alakítanak át, gátolják a DNS-szintézist. A ganciklovir egy ismert mielotoxikus gyógyszer, amely hatékony a citomegalovírus (CMV) fertőzés megelőzésében és kezelésében transzplantált betegeknél. Salzberger et al. megvizsgálta a beültetés és a HSCT utáni +100. nap közötti eredményeket 278 ganciklovirt kapó betegnél, és azt találta, hogy a gyógyszert kapó betegek 41%-ánál az ANC 1000 10^6/l alatt volt legalább 2 egymást követő napon. A HSCT utáni első 20 napban fellépő hiperbilirubinémia, a +21. nap utáni emelkedett szérum kreatininszint és a +21. és +28. nap közötti alacsony csontvelői sejtszám a neutropenia jelentős kockázati tényezője volt. A 3 kockázati tényezővel rendelkező betegeknél 57% volt a neutropenia kialakulásának esélye, ami szignifikánsan összefüggött az összesített és eseménymentes túlélés csökkenésével. Ahogy fentebb megjegyeztük, a ganciklovir és az MMF egyidejű alkalmazása növeli mindkét gyógyszer szérumkoncentrációját, ami súlyosbítja a csontvelői toxicitást. Mivel a CMV a HSCT után életveszélyes betegség, gyakran szükséges ganciklovir alkalmazása, különösen veseelégtelenség esetén, amelyet a foscarnet, a CMV-kezelés alternatív gyógyszerének alkalmazása súlyosbít. Ezért a ganciklovir által kiváltott pancytopenia bizonyos esetekben elkerülhetetlen lehet.

A csontvelőre potenciálisan toxikus hatású egyéb gyógyszerek önmagukban vagy más, általánosan használt szerekkel kombinálva, amelyek hozzájárulhatnak a HSCT utáni citopéniák kialakulásához, közé tartoznak a levetiracetám, a metotrexát, az antibiotikumok, mint a linezolid, vancomycin, amoxicillin, cefalosporinok, cidofovir és gabapentin.

Az elégtelen allogén sejtdózisok és a gyógyszertoxicitás mellett a HSCT utáni fertőzések tartós citopéniát is okozhatnak. A humán herpeszvírus 6 (HHV-6) és különösen a CMV reaktivációja pancitopéniával jár. A HHV-6 átlagosan 20 nappal a HSCT után aktiválódik, és a betegek csaknem 50%-ánál aktív fertőzést mutattak ki. Az aktív HHV-6 fertőzéshez kapcsolódó klinikai szindróma intenzitása változó, és magában foglalhat agyvelőgyulladást, bőrkiütést, intersticiális tüdőgyulladást és másodlagos graft elégtelenséget. Átmeneti, klinikailag jelentéktelen HHV-6 reaktiváció sok betegben fordul elő, és mivel a HHV-6 fertőzés tünetei heterogének, ezért kevésbé ismertek, a betegség súlyossá válhat, mielőtt felismernénk, hogy a reaktiváció kezelést igényel. A HHV-6 krónikusan aktívvá válhat, és nemcsak másodlagos graft-elégtelenséggel, hanem tiszta vörösvérsejt-apláziával is összefüggésbe hozható.

A HSCT utáni CMV reaktivációt akut szindróma is kísérheti, amely lázzal, izomfájdalmakkal és csökkent csontvelői funkcióval nyilvánul meg. A CMV-terápia kezdetén fellépő leukopéniát a vírusellenes terápiára adott gyenge válaszreakcióval társították, és a CMV-virémia CMV-betegséggé való progressziójának kockázati tényezője. Míg a CMV-betegség legsúlyosabb megnyilvánulásai a tüdő- és enterális fertőzésekhez kapcsolódnak, CMV által kiváltott csontvelő-szuppressziót és csontvelő-elégtelenséget írtak le, a CMV specifikus genotípusait azonosították, amelyek nagymértékben összefüggenek a pancytopenia okozta halálozással. Mivel a CMV és a CMV kezelése egyaránt összefüggésbe hozható a HSCT utáni citopéniákkal, gyakran nehéz megkülönböztetni, hogy a kettő közül melyik a fő etiológiai tényező.

Bár a patofiziológia nem tisztázott, a HSCT utáni perzisztáló citopéniákat akut és krónikus GVHD-vel, bakteriális és gombás fertőzésekkel, valamint károsodott máj- és vesefunkcióval is összefüggésbe hozták. Mivel a HSCT utáni hematopoietikus felépülés kudarca a betegek túlélésének károsodásával jár, ezt a protokollt azért fejlesztették ki, hogy a HSCT után tartósan fennálló citopéniában szenvedő betegeket az eredeti donor HSC-jeinek növelése érdekében a perifériás vérkép javítása érdekében.