Повышение дозы донорских стволовых клеток при лечении пациентов с низким уровнем клеток крови после трансплантации донорских стволовых клеток

Успешное приживление после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) определяется фактическим числом нейтрофилов (ЧЧН) > 500 10^6/л и самоподдерживающимся количеством тромбоцитов 20 x 10^9/л. Восстановление АНК обычно происходит через 14–21 день после инфузии донорских ГСК с восстановлением эритроцитов и тромбоцитов, как правило, в течение того же периода времени, хотя разрешение анемии может произойти в последнюю очередь. Время восстановления зависит от дозы, но в одном сообщении аликвоты донорских HSC, содержащие от 1,9 до 20,5 10 6 /кг клеток CD34+, приводили к ANC > 500 10 6 /л при среднем значении 12 дней и 16 дней для пациентов, получавших филграстим. по сравнению с теми, кто не получает фактор роста лейкоцитов. В этом испытании самоподдерживающееся количество тромбоцитов 20 x 10 ^ 9 / л произошло в среднем за 15–11 дней соответственно. Результаты другого исследования, сравнивающего результаты между пациентами, получающими мобилизованные стволовые клетки периферической крови (PBSC), и пациентами, получающими костный мозг от своих доноров, показали, что среднее время ANC > 500 10 ^ 6 / л и самоподдерживающееся количество тромбоцитов 20 x 10 ^ 9 /L составляли 16 и 13 дней соответственно в группе, получавшей PBSC, и 21 и 19 дней в группе, получавшей костный мозг. Подобные дозы HSC, связанные с успешным приживлением в эти сроки, были продемонстрированы в других исследованиях.

Большинству центров трансплантологии требуется минимальная доза от 1 до 2 x 10 ^ 6 CD34+ клеток/кг для достижения адекватного восстановления числа клеток в разумные сроки после ТГСК, хотя раннее исследование, изучающее восстановление после аутологичной реинфузии HSC, показало, что порог 2,5 x 10 ^ 6 / кг клеток CD 34 были связаны с постоянным и быстрым временем восстановления лейкоцитов и тромбоцитов (18 и 14 дней соответственно). Более позднее исследование, оценивающее мобилизацию аутологичных PBSC у пациентов с раком молочной железы, показало, что дозы HSC ≥ 5 x 10^6 клеток CD34+/кг были связаны с 85% вероятностью восстановления лейкоцитов и тромбоцитов к 14-му дню, но с дозами 2 x 10^6. 6 или менее, у 10% пациентов наблюдалось восстановление тромбоцитов после +28 дня. Хотя точная доза ГСК для успешного приживления в аллогенных условиях неизвестна, характеристики пациента, такие как миелофиброз и/или спленомегалия, вероятно, вызывают межпациентные различия в минимальном количестве ГСК, необходимом для успешного приживления. Кроме того, донорские факторы, такие как несоответствие размеров реципиента и биологические различия в количестве ГСК, которые могут быть получены от любого отдельного донора, могут создать дефицит количества ГСК, необходимого для надежного восстановления подсчета у конкретного реципиента. Все эти факторы могут способствовать плохой функциональной или количественной дозе клеток и приводить к панцитопении после ТГСК.

Лекарства, необходимые для профилактики и лечения РТПХ и инфекции, обладают миелотоксическим действием после ТГСК, и, в отличие от их использования при трансплантации паренхиматозных органов, токсическое воздействие этих препаратов на костный мозг потенциально более тяжелое и продолжительное в присутствии вновь восстанавливающейся иммунной системы. В то время как многие лекарства могут оказывать негативное влияние на функцию костного мозга после ТГСК, микофенолата мофетил (ММФ) и ганцикловир являются двумя наиболее часто используемыми агентами, которые могут вызывать цитопению.

После гидролиза до его активной формы, микофеноловой кислоты (МФК), ММФ ингибирует пролиферацию Т- и В-клеток, что делает его полезным для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина» и «хозяин против трансплантата» после ТГСК, особенно в сочетании с ингибитором кальциневрина. Уровни МФК повышаются при нарушении функции почек и при приеме других широко используемых после ТГСК препаратов, включая ацикловир, ганцикловир, валаганцикловир и такролимус. Основным побочным эффектом ММФ является панцитопения, особенно нейтропения, которая усугубляется высокими уровнями препарата. В связи с обнаружением широкой вариабельности воздействия лекарственного средства у разных пациентов недавно было рекомендовано, чтобы мониторинг уровней МФК приводил к лучшим терапевтическим результатам, хотя в клинической практике уровни лекарственного средства МФК обычно не определяются. Миелотоксичность препарата наблюдается после трансплантации почки в присутствии нетрансплантированной иммунной системы, демонстрируя сильную миелосупрессию, связанную с этим препаратом, и повышенную токсичность у пациентов с нарушением функции почек. Пациентов после ТГСК лечат несколькими препаратами, которые повышают уровень МФК и изменяют клиренс креатинина, и, таким образом, они очень восприимчивы к токсическому действию препарата на костный мозг, что может привести к цитопении.

Ганцикловир и валганцикловир, который быстро превращается в ганцикловир клетками слизистой оболочки кишечника и гепатоцитами в ганцикловир, являются ингибиторами синтеза ДНК. Ганцикловир является известным миелотоксическим препаратом, который эффективен для профилактики и лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у реципиентов трансплантата. Зальцбергер и др. изучили результаты между приживлением трансплантата и днем ​​+100 после ТГСК у 278 пациентов, получавших ганцикловир, и обнаружили, что 41% пациентов, получавших препарат, имели АЧН менее 1000 10^6/л в течение как минимум 2 дней подряд. Гипербилирубинемия в течение первых 20 дней после ТГСК, повышенный уровень креатинина в сыворотке через +21 день и низкая клеточность костного мозга между +21 и +28 днями были значительными факторами риска нейтропении. У пациентов с 3 факторами риска вероятность развития нейтропении составляла 57%, что было достоверно связано со снижением общей и бессобытийной выживаемости. Как отмечалось выше, одновременное применение ганцикловира и ММФ повышает концентрацию обоих препаратов в сыворотке крови, усиливая токсичность костного мозга. Поскольку ЦМВ является опасным для жизни заболеванием после ТГСК, часто необходимо использовать ганцикловир, особенно при наличии почечной недостаточности, которая усугубляется применением фоскарнета, альтернативного препарата для лечения ЦМВ. Таким образом, панцитопения, вызванная ганцикловиром, может быть неизбежной в определенных условиях.

Другие препараты с потенциально токсичным действием на костный мозг отдельно или в сочетании с другими широко используемыми агентами, которые могут способствовать развитию цитопении после ТГСК, включают леветирацетам, метотрексат, антибиотики, такие как линезолид, ванкомицин, амоксициллин, цефалоспорины, цидофовир и габапентин.

В дополнение к недостаточным дозам аллогенных клеток и токсичности лекарств, инфекции после ТГСК также могут приводить к стойкой цитопении. Реактивация вируса герпеса человека 6 (HHV-6) и ЦМВ, в частности, связана с панцитопенией. HHV-6 реактивируется в среднем через 20 дней после ТГСК, и почти у 50% пациентов была выявлена ​​активная инфекция. Клинический синдром, связанный с активной инфекцией HHV-6, различается по интенсивности и может включать энцефалит, сыпь, интерстициальный пневмонит и вторичную недостаточность трансплантата. Транзиторная, клинически незначительная реактивация ВГЧ-6 происходит у многих пациентов, и, поскольку симптомы инфекции ВГЧ-6 гетерогенны и, следовательно, менее распознаваемы, болезнь может стать тяжелой до признания того, что реактивация требует лечения. HHV-6 может стать хронически активным и связан не только со вторичной недостаточностью трансплантата, но и с чистой эритроцитарной аплазией.

Реактивация ЦМВ в постТГСК периоде также может сопровождаться острым синдромом, проявляющимся лихорадкой, миалгией, угнетением функции костного мозга. Лейкопения в начале терапии ЦМВ была связана с плохим ответом на противовирусную терапию и является фактором риска прогрессирования виремии ЦМВ в болезнь ЦМВ. В то время как наиболее серьезные проявления ЦМВ-заболевания связаны с легочными и энтеральными инфекциями, было описано ЦМВ-индуцированное подавление костного мозга и недостаточность костного мозга с идентификацией специфических генотипов ЦМВ, тесно связанных со смертностью от панцитопении. Поскольку ЦМВ и лечение ЦМВ могут быть связаны с цитопениями после ТГСК, часто бывает трудно определить, какой из двух факторов является основным этиологическим фактором.

Хотя патофизиология неясна, стойкие цитопении после ТГСК также связаны с острой и хронической РТПХ, бактериальными и грибковыми инфекциями, нарушением функции печени и почек. Поскольку неудача в восстановлении кроветворения после ТГСК связана с ухудшением выживаемости пациентов, этот протокол был разработан, чтобы предоставить пациентам с персистирующей цитопенией после ТГСК усиление исходных донорских HSC для улучшения показателей периферической крови.