기증자 줄기 세포 이식 후 저혈구 환자 치료에서 기증자 줄기 세포 증가

동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 성공적인 생착은 > 500 10^6/L의 실제 호중구 수(ANC)와 20 x 10^9/L의 자체 유지 혈소판 수로 정의됩니다. ANC 회복은 일반적으로 기증자 HSC에 적혈구를 주입한 후 14~21일에 발생하며 일반적으로 빈혈의 해결이 마지막에 발생할 수 있지만 일반적으로 동일한 시간 프레임 내에서 뒤따릅니다. 회복 시간은 용량에 따라 다르지만, 한 보고서에서 1.9 ~ 20.5 10^6/kg CD34+ 세포를 포함하는 기증자 HSC 분취량은 필그라스팀을 투여받은 환자의 중앙값 12일 및 16일에서 > 500 10^6/L의 ANC를 초래했습니다. 백혈구 성장 인자를 받지 않은 사람들과 비교하여. 이 시험에서 20 x 10^9/L의 자가 유지 혈소판 수치는 각각 중앙값 15~11일에 발생했습니다. 가동화된 말초 혈액 줄기 세포(PBSC)를 받은 환자와 기증자로부터 골수를 받은 환자 간의 결과를 비교한 또 다른 시험 결과에 따르면 ANC의 중앙값은 > 500 10^6/L이고 자가 유지 혈소판 수는 20 x 10^9였습니다. /L은 PBSC를 받은 그룹에서 각각 16일과 13일이었고 골수를 받은 그룹에서는 21일과 19일이었습니다. 이러한 시간 프레임에서 성공적인 생착과 관련된 유사한 HSC 용량이 다른 시험에서 입증되었습니다.

대부분의 이식 센터는 조혈모세포이식 후 합리적인 시간 내에 적절한 수치 회복을 달성하기 위해 최소 1~2 x 10^6 CD34+ 세포/kg의 용량이 필요하지만, 조혈모세포의 자가 재주입 후 회복을 조사한 초기 임상시험에서 역치가 2.5 x 10^6/kg의 CD 34 세포는 일관되고 빠른 WBC 및 혈소판 회복 시간(각각 18일 및 14일)과 관련이 있었습니다. 유방암 환자의 자가 PBSC 동원을 평가한 이후의 시험에서는 ≥ 5 x 10^6 CD34+ 세포/kg의 HSC 용량이 14일까지 WBC 및 혈소판 회복의 85% 확률과 관련이 있지만 2 x 10^ 6 이하, 환자의 10%는 +28일 이후에 혈소판이 회복되었습니다. 동종이계 환경에서 성공적인 생착을 위한 HSC의 정확한 용량은 알려져 있지 않지만, 골수 섬유증 및/또는 비장비대와 같은 환자 특성은 성공적인 생착에 필요한 최소 HSC 수에서 환자 간 변동을 유발할 가능성이 있습니다. 또한 수혜자와의 크기 불일치 및 개별 기증자로부터 얻을 수 있는 HSC 수의 생물학적 변동과 같은 기증자 요인은 특정 수혜자의 강력한 수 회복에 필요한 HSC 양의 적자를 만들 수 있습니다. 이러한 모든 요인은 기능적 또는 수치적 세포 용량 부족에 기여할 수 있으며 조혈모세포이식 후 범혈구감소증을 유발할 수 있습니다.

GVHD 및 감염의 예방 및 치료에 필요한 약물은 조혈모세포이식 후 골수독성 효과를 가지며, 고형 장기 이식에서 사용하는 것과는 달리 이러한 약물의 골수 독성 효과는 새로 재구성되는 면역 체계가 있을 때 잠재적으로 더 심각하고 오래 지속됩니다. 많은 약물이 조혈모세포이식 후 골수 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있지만 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 간시클로비르는 혈구감소증을 유발할 가능성이 있는 가장 일반적으로 사용되는 두 가지 약제입니다.

활성 형태인 미코페놀산(MPA)으로 가수분해된 후 MMF는 T 및 B 세포 증식을 억제하여 특히 칼시뉴린 억제제와 함께 HSCT 후 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응의 예방에 유용하게 사용됩니다. MPA 수치는 신장 기능이 변경된 경우, 그리고 아시클로비르, 간시클로비르, 발라간시클로비르 및 타크로리무스를 포함하여 일반적으로 사용되는 다른 조혈모세포 이식 후 약물이 있는 경우 증가합니다. MMF의 주요 부작용은 범혈구감소증, 특히 호중구감소증으로 높은 약물 농도에 의해 악화됩니다. 약물 노출에 있어 환자 간 폭넓은 변동성이 발견되었기 때문에, MPA 약물 농도는 아직 임상 실습에서 일반적으로 얻어지지는 않지만 MPA 농도를 모니터링하면 더 나은 치료 결과를 얻을 수 있다는 것이 최근 권장되었습니다. 이식되지 않은 면역 체계가 있는 상태에서 신장 이식 후 이 약물의 골수 독성이 관찰되어 이 약물과 관련된 강력한 골수 억제 및 비정상적인 신장 기능을 가진 환자의 독성 증가를 보여줍니다. 조혈모세포이식 후 환자는 MPA 수치를 높이고 크레아티닌 청소율을 변경하는 여러 약물로 치료받으며, 따라서 혈구감소증을 유발할 수 있는 약물의 골수 독성 효과에 매우 민감합니다.

간시클로비르 및 발간시클로비르는 장 점막 세포에 의해 간시클로비르로 빠르게 전환되고 간세포에서 간시클로비르로 빠르게 전환되며 DNA 합성의 억제제입니다. Ganciclovir는 이식 받는 사람의 CMV(cytomegalovirus) 감염의 예방 및 치료에 효과적인 알려진 골수 독성 약물입니다. Salzbergeret al. ganciclovir를 투여받은 278명의 환자의 생착과 HSCT 후 +100일 사이의 결과를 조사한 결과 약물을 투여받은 환자의 41%가 최소 연속 2일 동안 1000 10^6/L 미만의 ANC를 갖는 것으로 나타났습니다. 조혈모세포이식 후 처음 20일 동안의 고빌리루빈혈증, +21일 이후 혈청 크레아티닌 상승, +21일에서 +28일 사이의 낮은 골수 세포충실도는 호중구감소증의 중요한 위험 인자였습니다. 3가지 위험 요인이 있는 환자는 호중구 감소증이 발병할 확률이 57%였으며, 이는 전체 및 사건 없는 생존 감소와 유의미한 관련이 있었습니다. 위에서 언급한 바와 같이 간시클로비르와 MMF를 동시에 사용하면 골수 독성을 악화시키는 두 약물의 혈청 농도가 증가합니다. CMV는 조혈모세포이식 후 생명을 위협하는 질병이기 때문에 특히 CMV 치료를 위한 대체 약물인 foscarnet의 사용으로 악화되는 신부전이 있는 경우 ganciclovir를 사용하는 것이 종종 필요합니다. 따라서 ganciclovir 유발 범혈구감소증은 특정 상황에서 불가피할 수 있습니다.

단독으로 또는 HSCT 후 혈구감소증의 발병에 기여할 수 있는 다른 일반적으로 사용되는 제제와 병용하여 골수에 잠재적인 독성 효과가 있는 다른 약물에는 레베티라세탐, 메토트렉세이트, 리네졸리드, 반코마이신, 아목시실린, 세팔로스포린, 시도포비르 및 가바펜틴과 같은 항생제가 포함됩니다.

불충분한 동종이계 세포 용량 및 약물 독성 외에도 조혈모세포이식 후 감염은 지속적인 혈구감소증을 유발할 수 있습니다. 특히 인간 헤르페스 바이러스 6(HHV-6) 및 CMV의 재활성화는 범혈구감소증과 관련이 있습니다. HHV-6는 조혈모세포이식 후 중앙값 20일에 재활성화되며 활동성 감염은 거의 50%의 환자에서 나타났습니다. 활성 HHV-6 감염과 관련된 임상 증후군은 강도가 다양하며 뇌염, 발진, 간질성 폐렴 및 이차 이식 실패를 포함할 수 있습니다. 일시적이고 임상적으로 중요하지 않은 HHV-6 재활성화는 많은 환자에서 발생하며 HHV-6 감염의 증상은 이질적이어서 덜 인식되기 때문에 재활성화에 치료가 필요하다는 것을 인식하기 전에 질병이 심각해질 수 있습니다. HHV-6는 만성적으로 활성화될 수 있으며 이차 이식 실패뿐만 아니라 순수한 적혈구 무형성증과도 관련이 있습니다.

HSCT 후 기간에 CMV 재활성화는 열, 근육통 및 골수 기능 억제로 나타나는 급성 증후군을 동반할 수도 있습니다. CMV 치료 시작 시 백혈구감소증은 항바이러스 치료에 대한 불량한 반응과 관련이 있으며 CMV 바이러스혈증이 CMV 질병으로 진행하는 위험 인자입니다. CMV 질병의 가장 심각한 징후는 폐 및 장 감염과 관련이 있지만 CMV 유도 골수 억제 및 골수 부전이 설명되었으며 범혈구감소증으로 인한 사망률과 높은 관련이 있는 CMV의 특정 유전자형이 확인되었습니다. CMV와 CMV에 대한 치료는 모두 조혈모세포이식 후 혈구감소증과 연관될 수 있기 때문에 둘 중 어느 것이 주요 원인인지 구별하기 어려운 경우가 많습니다.

병리생리학은 불분명하지만 조혈모세포이식 후 지속적인 혈구감소증은 급성 및 만성 GVHD, 세균 및 진균 감염, 간 및 신장 기능 장애와도 관련이 있습니다. 조혈모세포이식 후 조혈 회복의 실패는 환자의 생존율 저하와 관련이 있기 때문에 이 프로토콜은 조혈모세포이식 후 지속적인 혈구감소증이 있는 환자에게 말초혈액수를 개선하기 위해 원래 기증자의 조혈모세포의 부스트를 제공하기 위해 개발되었습니다.