Donorstamcelle-boost ved behandling af patienter med lave blodceller efter donorstamcelletransplantation

Succesfuld engraftment efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er defineret ved et faktisk neutrofiltal (ANC) på > 500 10^6/L og et selvbærende blodpladetal på 20 x 10^9/L. ANC-gendannelse sker normalt 14 til 21 dage efter infusionen af ​​donor-HSC'er med genopretning af røde blodlegemer og blodplader, der typisk følger inden for samme tidsramme, selvom opløsning af anæmi kan forekomme sidst. Restitutionstid er dosisafhængig, men i en rapport resulterede donor HSC alikvoter indeholdende 1,9 til 20,5 10^6/kg CD34+ celler i en ANC på > 500 10^6/L ved en median på 12 dage og 16 dage for patienter, der fik filgrastim versus dem, der ikke modtager en vækstfaktor for hvide blodlegemer. I dette forsøg forekom selvopretholdende trombocyttal på 20 x 10^9/L ved mediantider på henholdsvis 15 til 11 dage. Resultaterne af et andet forsøg, der sammenlignede resultater mellem patienter, der modtog mobiliserede perifere blodstamceller (PBSC'er) versus dem, der modtog marv fra deres donorer, viste, at median gange ANC på > 500 10^6/L og selvopretholdende blodpladetal på 20 x 10^9 /L var henholdsvis 16 og 13 dage i gruppen, der modtog PBSC'er, og 21 og 19 dage hos dem, der modtog marv. Lignende HSC-doser forbundet med vellykket engraftment i disse tidsrammer er blevet påvist i andre forsøg.

De fleste transplantationscentre kræver en minimumsdosis på 1 til 2 x 10^6 CD34+ celler/kg for at opnå tilstrækkelig genopretning af antallet af tal inden for en rimelig tidsramme efter HSCT, selvom et tidligt forsøg, der undersøgte restitution efter autolog reinfusion af HSC'er, viste, at en tærskel på 2,5 x 10^6/kg CD 34-celler var forbundet med konsistente og hurtige WBC- og blodpladegendannelsestider (henholdsvis 18 og 14 dage). Et senere forsøg med vurdering af autolog PBSC-mobilisering hos brystkræftpatienter viste, at HSC-doser på ≥ 5 x 10^6 CD34+-celler/kg var forbundet med en 85 % sandsynlighed for gendannelse af hvidt blodlegemer og blodplader på dag 14, men med doser på 2 x 10^ 6 eller mindre havde 10 % af patienterne blodpladerestitution efter dag +28. Mens den præcise dosis af HSC'er for vellykket engraftment i den allogene setting ikke er kendt, vil patientkarakteristika såsom myelofibrose og/eller splenomegali sandsynligvis forårsage interpatient variation i det minimale antal HSC'er, der er nødvendige for vellykket engraftment. Derudover kan donorfaktorer såsom mismatch i størrelse med modtageren og biologisk variation i antallet af HSC'er, der kan opnås fra enhver individuel donor, skabe et underskud i mængden af ​​HSC'er, der kræves for robust gendannelse af tæller hos en bestemt modtager. Alle disse faktorer kan bidrage til en dårlig funktionel eller numerisk celledosis og resultere i pancytopeni efter HSCT.

Lægemidler, der kræves til profylakse og behandling af GVHD og infektion, har myelotoksiske virkninger efter HSCT, og i modsætning til deres anvendelse ved solid organtransplantation, er de marvtoksiske virkninger af disse lægemidler potentielt mere alvorlige og længerevarende i nærværelse af et nyligt rekonstitueret immunsystem. Mens mange lægemidler kan have negative virkninger på marvfunktionen efter HSCT, er mycophenolatmofetil (MMF) og ganciclovir to af de mest almindeligt anvendte midler med potentiale til at forårsage cytopenier.

Efter hydrolyse til dens aktive form, mycophenolsyre (MPA), hæmmer MMF T- og B-celleproliferation, hvilket gør brugen værdifuld til forebyggelse af graft versus vært og vært versus graft reaktioner efter HSCT, især i forbindelse med en calcineurinhæmmer. Niveauer af MPA øges ved tilstedeværelse af ændret nyrefunktion og andre almindeligt anvendte post HSCT-lægemidler, herunder acyclovir, ganciclovir, valaganciclovir og tacrolimus. En væsentlig bivirkning af MMF er pancytopeni, især neutropeni, som forværres af høje lægemiddelniveauer. På grund af fundet af en bred interpatient-variabilitet i lægemiddeleksponering, er det for nylig blevet anbefalet, at overvågning af MPA-niveauer ville resultere i bedre terapeutiske resultater, selvom MPA-lægemiddelniveauer endnu ikke er almindeligt opnået i klinisk praksis. Myelotoksicitet fra lægemidlet observeres efter nyretransplantation i nærværelse af et ikke-transplanteret immunsystem, hvilket viser den potente myelosuppression forbundet med dette lægemiddel og den øgede toksicitet hos patienter med unormal nyrefunktion. Patienter efter HSCT behandles med flere lægemidler, der både øger MPA-niveauer og ændrer kreatininclearance og er derved meget modtagelige for lægemidlets marvtoksiske virkninger, som kan resultere i cytopenier.

Ganciclovir og valganciclovir, som hurtigt omdannes til ganciclovir af tarmslimhindeceller og hepatocytter til ganciclovir, er inhibitorer af DNA-syntese. Ganciclovir er et kendt myelotoksisk lægemiddel, der er effektivt til profylakse og behandling af cytomegalovirus (CMV) infektioner hos transplanterede modtagere. Salzberger et al. undersøgte resultaterne mellem engraftment og dag +100 efter HSCT af 278 patienter, der fik ganciclovir og fandt ud af, at 41 % af patienterne, der fik lægemidlet, havde en ANC mindre end 1000 10^6/L i mindst 2 på hinanden følgende dage. Hyperbilirubinæmi i løbet af de første 20 dage efter HSCT, forhøjet serumkreatinin efter dag +21 og lav marvcellularitet mellem dag +21 og +28 var signifikante risikofaktorer for neutropeni. Patienter med 3 risikofaktorer havde en 57 % chance for at udvikle neutropeni, hvilket var signifikant forbundet med en nedsat samlet og hændelsesfri overlevelse. Som nævnt ovenfor øger samtidig brug af ganciclovir og MMF serumkoncentrationen af ​​begge lægemidler, hvilket forværrer marvtoksicitet. Fordi CMV er en livstruende sygdom efter HSCT, er det ofte nødvendigt at bruge ganciclovir, især ved nyresvigt, som forværres ved brug af foscarnet, det alternative lægemiddel til CMV-behandling. Derfor kan ganciclovir-induceret pancytopeni være uundgåelig i visse sammenhænge.

Andre lægemidler med potentielt toksiske virkninger på marven alene eller i kombination med andre almindeligt anvendte midler, som kan bidrage til udviklingen af ​​post HSCT cytopenier, omfatter levetiracetam, methotrexat, antibiotika såsom linezolid, vancomycin, amoxicillin, cephalosporiner, cidofovir og gabapentin.

Ud over utilstrækkelige allogene celledoser og medicintoksicitet kan infektioner efter HSCT også resultere i vedvarende cytopenier. Reaktivering af humant herpesvirus 6 (HHV-6) og CMV især er forbundet med pancytopeni. HHV-6 reaktiveres med en median på 20 dage efter HSCT, og aktiv infektion er blevet vist hos næsten 50 % af patienterne. Det kliniske syndrom forbundet med en aktiv HHV-6-infektion varierer i intensitet og kan omfatte encephalitis, udslæt, interstitiel pneumonitis og sekundær graftsvigt. En forbigående, klinisk ubetydelig HHV-6-reaktivering forekommer hos mange patienter, og fordi symptomerne på en HHV-6-infektion er heterogene og derfor mindre genkendte, kan sygdommen blive alvorlig forud for erkendelsen af, at reaktiveringen kræver behandling. HHV-6 kan blive kronisk aktiv og er blevet forbundet ikke kun med sekundær graftsvigt, men også ren rød celle aplasi.

CMV-reaktivering i post HSCT-perioden kan også være ledsaget af et akut syndrom manifesteret af feber, myalgi og undertrykt marvfunktion. Leukopeni ved starten af ​​CMV-behandling er blevet forbundet med et dårligt respons på antiviral behandling og er en risikofaktor for progression af CMV-viræmi til CMV-sygdom. Mens de mest alvorlige manifestationer af CMV-sygdom er relateret til lunge- og enterale infektioner, er CMV-induceret marvsuppression og marvsvigt blevet beskrevet, med identifikation af specifikke genotyper af CMV stærkt forbundet med mortalitet fra pancytopeni. Fordi CMV og behandlingen for CMV begge kan være forbundet med post HSCT cytopenier, er det ofte svært at skelne mellem, hvilken af ​​de to der er den væsentligste ætiologiske faktor.

Selvom patofysiologien er uklar, er vedvarende cytopenier efter HSCT også blevet forbundet med akut og kronisk GVHD, bakterielle og svampeinfektioner og nedsat lever- og nyrefunktion. Fordi svigt af hæmatopoietisk genopretning efter HSCT er forbundet med kompromitteret patientoverlevelse, blev denne protokol udviklet for at give patienter med vedvarende cytopenier efter HSCT et boost af deres oprindelige donors HSC'er for at forbedre perifere blodtal.