供体干细胞增强治疗供体干细胞移植后低血细胞患者

同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 后成功植入的定义是实际中性粒细胞计数 (ANC) > 500 10^6/L 和自我维持的血小板计数 20 x 10^9/L。 ANC 恢复通常发生在输注供体 HSC 后 14 至 21 天，红细胞和血小板恢复通常在同一时间段内进行，尽管贫血的消退可能最后发生。 恢复时间取决于剂量，但在一份报告中，含有 1.9 至 20.5 10^6/kg CD34+ 细胞的供体 HSC 等分试样导致 ANC > 500 10^6/L，接受非格司亭的患者的中位时间分别为 12 天和 16 天与那些没有接受白细胞生长因子的人相比。 在此试验中，20 x 10^9/L 的自我维持血小板计数分别发生在 15 至 11 天的中位时间。 另一项比较接受动员外周血干细胞 (PBSCs) 患者与接受捐献者骨髓患者结果的试验结果表明，中位时间 ANC > 500 10^6/L 和自我维持的血小板计数为 20 x 10^9 /L 在接受 PBSC 的组中分别为 16 天和 13 天，在接受骨髓的组中分别为 21 天和 19 天。 在这些时间范围内与成功植入相关的类似 HSC 剂量已在其他试验中得到证实。

大多数移植中心需要 1 至 2 x 10^6 CD34+ 细胞/kg 的最小剂量才能在 HSCT 后的合理时间范围内实现足够的计数恢复，尽管一项检查自体回输 HSC 后恢复情况的早期试验表明，阈值为 2.5 x 10^6/kg 的 CD 34 细胞与一致且快速的 WBC 和血小板恢复时间（分别为 18 天和 14 天）相关。 后来一项评估乳腺癌患者自体 PBSC 动员的试验表明，剂量为 ≥ 5 x 10^6 CD34+ 细胞/kg 的 HSC 与第 14 天时 85% 的白细胞和血小板恢复概率相关，但剂量为 2 x 10^ 6 或更少，10% 的患者在 +28 天后血小板恢复。 虽然在同种异体环境中成功植入 HSC 的精确剂量尚不清楚，但骨髓纤维化和/或脾肿大等患者特征可能会导致成功植入所需的最少 HSC 数量在患者间发生变化。 此外，供体因素，例如与受体大小不匹配以及可从任何个体供体获得的 HSC 数量的生物学差异，可能会造成特定受体稳健计数恢复所需的 HSC 数量不足。 所有这些因素都可能导致功能或细胞剂量不足，并导致 HSCT 后出现全血细胞减少症。

预防和治疗 GVHD 和感染所需的药物在 HSCT 后具有骨髓毒性作用，并且与它们在实体器官移植中的使用不同，这些药物的骨髓毒性作用在新重建的免疫系统存在的情况下可能更严重且持续时间更长。 虽然许多药物会对 HSCT 后的骨髓功能产生负面影响，但霉酚酸酯 (MMF) 和更昔洛韦是两种最常用的药物，可能会导致血细胞减少。

在水解成其活性形式麦考酚酸 (MPA) 后，MMF 可抑制 T 和 B 细胞增殖，使其在 HSCT 后预防移植物抗宿主和宿主抗移植物反应方面具有重要价值，尤其是与神经钙蛋白抑制剂结合使用时。 MPA 的水平在肾功能改变的情况下增加，其他常用的 HSCT 后药物包括阿昔洛韦、更昔洛韦、伐更昔洛韦和他克莫司。 MMF 的一个主要副作用是全血细胞减少症，尤其是中性粒细胞减少症，其会因高药物水平而加剧。 由于发现患者间药物暴露存在广泛差异，最近建议监测 MPA 水平会带来更好的治疗结果，尽管 MPA 药物水平在临床实践中尚未普遍获得。 在存在非移植免疫系统的情况下，在肾移植后观察到药物的骨髓毒性，表明与该药物相关的强效骨髓抑制，以及肾功能异常患者的毒性增加。 HSCT 后的患者接受多种药物治疗，这些药物既能增加 MPA 水平，又能改变肌酐清除率，因此极易受到药物的骨髓毒性作用的影响，从而导致血细胞减少。

更昔洛韦和缬更昔洛韦，通过肠粘膜细胞和肝细胞迅速转化为更昔洛韦，转化为更昔洛韦，是DNA合成的抑制剂。 更昔洛韦是一种已知的骨髓毒性药物，可有效预防和治疗移植受者的巨细胞病毒 (CMV) 感染。 萨尔茨伯格等。检查了 278 名接受更昔洛韦的患者植入和 HSCT 后 +100 天之间的结果，发现接受该药物的患者中有 41% 的 ANC 至少连续 2 天低于 1000 10^6/L。 HSCT 后前 20 天的高胆红素血症、第 +21 天后血清肌酐升高以及第 +21 天和 +28 天之间的低骨髓细胞构成是中性粒细胞减少的重要危险因素。 具有 3 个危险因素的患者有 57% 的机会发生中性粒细胞减少症，这与总体和无事件生存率下降显着相关。 如上所述，同时使用更昔洛韦和 MMF 会增加两种药物的血清浓度，从而加剧骨髓毒性。 由于 CMV 是 HSCT 后危及生命的疾病，因此通常需要使用更昔洛韦，尤其是在肾功能衰竭的情况下，使用膦甲酸（CMV 治疗的替代药物）会加剧这种情况。 因此，在某些情况下，更昔洛韦诱导的全血细胞减少症可能是不可避免的。

单独或与其他可能导致 HSCT 后血细胞减少的常用药物联合使用对骨髓具有潜在毒性作用的其他药物包括左乙拉西坦、甲氨蝶呤、利奈唑胺、万古霉素、阿莫西林、头孢菌素、西多福韦和加巴喷丁等抗生素。

除了同种异体细胞剂量不足和药物毒性外，HSCT 后感染也会导致持续性血细胞减少。 人类疱疹病毒 6 (HHV-6) 和 CMV 的重新激活与全血细胞减少症相关。 HHV-6 在 HSCT 后的中位数 20 天重新激活，并且在近 50% 的患者中显示出活动性感染。 与活动性 HHV-6 感染相关的临床综合征的强度各不相同，可能包括脑炎、皮疹、间质性肺炎和继发性移植失败。 许多患者会出现短暂的、临床上无关紧要的 HHV-6 再激活，并且由于 HHV-6 感染的症状是异质的，因此不易被识别，因此在认识到再激活需要治疗之前，疾病可能会变得严重。 HHV-6 可以变得长期活跃，不仅与继发性移植失败有关，还与纯红细胞再生障碍有关。

HSCT 后的 CMV 再激活也可能伴有以发热、肌痛和骨髓功能抑制为表现的急性综合征。 CMV 治疗开始时的白细胞减少与对抗病毒治疗的不良反应相关，并且是 CMV 病毒血症进展为 CMV 疾病的危险因素。 虽然 CMV 疾病最严重的表现与肺部和肠道感染有关，但已经描述了 CMV 诱导的骨髓抑制和骨髓衰竭，并鉴定出与全血细胞减少症死亡率高度相关的特定 CMV 基因型。 因为 CMV 和 CMV 的治疗都可能与 HSCT 后血细胞减少有关，所以通常很难区分两者中哪一个是主要病因。

虽然病理生理学尚不清楚，但 HSCT 后持续的血细胞减少也与急性和慢性 GVHD、细菌和真菌感染以及肝肾功能受损有关。 由于 HSCT 后造血恢复失败与患者生存率受损相关，因此制定该方案旨在为 HSCT 后持续性血细胞减少的患者提供其原始供体 HSC 的增强，以改善外周血细胞计数。