Donorstamcelboost bij de behandeling van patiënten met lage bloedcellen na donorstamceltransplantatie

Succesvolle implantatie na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) wordt bepaald door een feitelijk aantal neutrofielen (ANC) van > 500 10^6/L en een zelfvoorzienend aantal bloedplaatjes van 20 x 10^9/L. ANC-herstel vindt meestal 14 tot 21 dagen na de infusie van donor-HSC's plaats, waarbij herstel van rode bloedcellen en bloedplaatjes meestal binnen hetzelfde tijdsbestek volgt, hoewel anemie als laatste kan verdwijnen. De hersteltijd is dosisafhankelijk, maar in één rapport resulteerden HSC-aliquots van de donor met 1,9 tot 20,5 10^6/kg CD34+-cellen in een ANC van > 500 10^6/L bij een mediaan van 12 dagen en 16 dagen voor patiënten die filgrastim kregen versus degenen die geen witte-celgroeifactor krijgen. In deze studie trad een zelfonderhoudend aantal bloedplaatjes op van 20 x 10^9/L na mediane tijden van respectievelijk 15 en 11 dagen. De resultaten van een ander onderzoek waarin de resultaten werden vergeleken tussen patiënten die gemobiliseerde perifere bloedstamcellen (PBSC's) kregen versus degenen die beenmerg van hun donoren kregen, toonden aan dat mediane tijden ANC van> 500 10 ^ 6 / L en zichzelf in stand houdend aantal bloedplaatjes van 20 x 10 ^ 9 /L waren respectievelijk 16 en 13 dagen in de groep die PBSC's kreeg en 21 en 19 dagen in degenen die beenmerg kregen. Vergelijkbare HSC-doses geassocieerd met succesvolle implantatie in deze tijdsbestekken zijn aangetoond in andere onderzoeken.

De meeste transplantatiecentra hebben een minimumdosis van 1 tot 2 x 10^6 CD34+-cellen/kg nodig om binnen een redelijk tijdsbestek na HSCT voldoende herstel van het aantal te bereiken, hoewel een vroege proef waarin het herstel na autologe herinfusie van HSC's werd onderzocht, aantoonde dat een drempel van 2,5 x 10^6/kg CD34-cellen was geassocieerd met consistente en snelle WBC- en bloedplaatjeshersteltijden (respectievelijk 18 en 14 dagen). Een later onderzoek waarin autologe PBSC-mobilisatie bij borstkankerpatiënten werd beoordeeld, toonde aan dat HSC-doses van ≥ 5 x 10^6 CD34+-cellen/kg geassocieerd waren met een kans van 85% op WBC en herstel van bloedplaatjes op dag 14, maar met doses van 2 x 10^ 6 of minder, 10% van de patiënten herstelde de bloedplaatjes na dag +28. Hoewel de precieze dosis HSC's voor succesvolle implantatie in de allogene setting niet bekend is, zullen patiëntkenmerken zoals myelofibrose en/of splenomegalie waarschijnlijk interpatiëntvariatie veroorzaken in het minimum aantal HSC's dat nodig is voor succesvolle implantatie. Bovendien kunnen donorfactoren zoals mismatch in grootte met de ontvanger en biologische variatie in het aantal HSC's dat van een individuele donor kan worden verkregen, een tekort creëren in de hoeveelheid HSC's die nodig is voor robuust herstel van het aantal bij een bepaalde ontvanger. Al deze factoren kunnen bijdragen aan een slechte functionele of numerieke celdosis en resulteren in pancytopenie na HSCT.

Geneesmiddelen die nodig zijn voor de profylaxe en behandeling van GVHD en infectie hebben myelotoxische effecten na HSCT, en in tegenstelling tot hun gebruik bij solide orgaantransplantatie, zijn de mergtoxische effecten van deze geneesmiddelen mogelijk ernstiger en langduriger in de aanwezigheid van een nieuw opgebouwd immuunsysteem. Hoewel veel geneesmiddelen na HSCT een negatief effect kunnen hebben op de beenmergfunctie, zijn mycofenolaatmofetil (MMF) en ganciclovir twee van de meest gebruikte middelen die cytopenieën kunnen veroorzaken.

Na hydrolyse tot zijn actieve vorm, mycofenolzuur (MPA), remt MMF de proliferatie van T- en B-cellen, wat het gebruik ervan waardevol maakt bij de preventie van graft-versus-host- en host-versus-graft-reacties na HSCT, vooral in combinatie met een calcineurineremmer. MPA-niveaus zijn verhoogd in aanwezigheid van een veranderde nierfunctie en andere veelgebruikte post-HSCT-geneesmiddelen, waaronder aciclovir, ganciclovir, valaganciclovir en tacrolimus. Een belangrijke bijwerking van MMF is pancytopenie, met name neutropenie, die wordt verergerd door hoge geneesmiddelspiegels. Vanwege het vinden van een grote interpatiëntvariabiliteit in blootstelling aan geneesmiddelen, is onlangs aanbevolen dat het monitoren van MPA-spiegels zou resulteren in betere therapeutische resultaten, hoewel MPA-geneesmiddelspiegels in de klinische praktijk nog niet vaak worden verkregen. Myelotoxiciteit van het geneesmiddel wordt waargenomen na niertransplantatie in aanwezigheid van een niet-getransplanteerd immuunsysteem, wat de krachtige myelosuppressie aantoont die met dit geneesmiddel is geassocieerd, en de verhoogde toxiciteit bij patiënten met een abnormale nierfunctie. Patiënten na HSCT worden behandeld met meerdere geneesmiddelen die zowel de MPA-spiegels verhogen als de creatinineklaring veranderen, en zijn daardoor zeer gevoelig voor de mergtoxische effecten van het geneesmiddel, wat kan leiden tot cytopenieën.

Ganciclovir en valganciclovir, dat snel wordt omgezet in ganciclovir door intestinale mucosale cellen en hepatocyten in ganciclovir, zijn remmers van de DNA-synthese. Ganciclovir is een bekend myelotoxisch geneesmiddel dat effectief is bij de profylaxe en behandeling van cytomegalovirus (CMV)-infecties bij ontvangers van transplantaties. Salzberger et al. onderzocht de uitkomsten tussen implantatie en dag +100 na HSCT van 278 patiënten die ganciclovir kregen en ontdekte dat 41% van de patiënten die het medicijn kregen een ANC had van minder dan 1000 10^6/L gedurende ten minste 2 opeenvolgende dagen. Hyperbilirubinemie gedurende de eerste 20 dagen na HSCT, verhoogd serumcreatinine na dag +21 en lage mergcellulariteit tussen dag +21 en +28 waren significante risicofactoren voor neutropenie. Patiënten met 3 risicofactoren hadden een kans van 57% om neutropenie te ontwikkelen, wat significant geassocieerd was met een verminderde algehele en gebeurtenisvrije overleving. Zoals hierboven opgemerkt, verhoogt gelijktijdig gebruik van ganciclovir en MMF de serumconcentratie van beide geneesmiddelen, wat de mergtoxiciteit verergert. Omdat CMV na HSCT een levensbedreigende ziekte is, is het vaak nodig om ganciclovir te gebruiken, vooral bij nierfalen dat verergert door het gebruik van foscarnet, het alternatieve geneesmiddel voor CMV-behandeling. Daarom kan door ganciclovir geïnduceerde pancytopenie in bepaalde contexten onvermijdelijk zijn.

Andere medicijnen met mogelijk toxische effecten op het beenmerg, alleen of in combinatie met andere veelgebruikte middelen die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van post-HSCT-cytopenieën, zijn levetiracetam, methotrexaat, antibiotica zoals linezolid, vancomycine, amoxicilline, cefalosporines, cidofovir en gabapentine.

Naast onvoldoende allogene celdoses en medicatietoxiciteit, kunnen infecties na HSCT ook leiden tot aanhoudende cytopenieën. Reactivering van met name humaan herpesvirus 6 (HHV-6) en CMV wordt in verband gebracht met pancytopenie. HHV-6 reactiveert gemiddeld 20 dagen na HSCT en actieve infectie is aangetoond bij bijna 50% van de patiënten. Het klinische syndroom geassocieerd met een actieve HHV-6-infectie varieert in intensiteit en kan encefalitis, huiduitslag, interstitiële pneumonitis en secundair transplantaatfalen omvatten. Bij veel patiënten treedt een voorbijgaande, klinisch onbeduidende HHV-6-reactivering op en omdat de symptomen van een HHV-6-infectie heterogeen zijn en daarom minder worden herkend, kan de ziekte ernstig worden voordat wordt vastgesteld dat de reactivering moet worden behandeld. HHV-6 kan chronisch actief worden en is niet alleen in verband gebracht met secundair transplantaatfalen, maar ook met pure erytrocytaire aplasie.

CMV-reactivering in de post-HSCT-periode kan ook gepaard gaan met een acuut syndroom dat zich manifesteert door koorts, myalgie en onderdrukte beenmergfunctie. Leukopenie aan het begin van CMV-therapie is in verband gebracht met een slechte respons op antivirale therapie en is een risicofactor voor progressie van CMV-viremie tot CMV-ziekte. Hoewel de meest ernstige manifestaties van CMV-ziekte verband houden met pulmonale en enterale infecties, is CMV-geïnduceerde beenmergsuppressie en beenmergfalen beschreven, met identificatie van specifieke genotypen van CMV die sterk geassocieerd zijn met mortaliteit door pancytopenie. Omdat CMV en de behandeling van CMV beide in verband kunnen worden gebracht met cytopenieën na HSCT, is het vaak moeilijk te onderscheiden welke van de twee de belangrijkste etiologische factor is.

Hoewel de pathofysiologie onduidelijk is, zijn aanhoudende cytopenieën na HSCT ook in verband gebracht met acute en chronische GVHD, bacteriële en schimmelinfecties en verminderde lever- en nierfunctie. Omdat het mislukken van hematopoëtisch herstel na HSCT wordt geassocieerd met een verminderde overleving van de patiënt, is dit protocol ontwikkeld om patiënten met aanhoudende cytopenieën na HSCT een boost te geven van de HSC's van hun oorspronkelijke donoren om het perifere bloedbeeld te verbeteren.