Stimulation des cellules souches du donneur dans le traitement des patients à faible taux de globules sanguins après une greffe de cellules souches du donneur

Une prise de greffe réussie après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est définie par un nombre réel de neutrophiles (ANC) > 500 10^6/L et un nombre de plaquettes auto-entretenues de 20 x 10^9/L. La récupération de l'ANC se produit généralement 14 à 21 jours après la perfusion des CSH du donneur, la récupération des globules rouges et des plaquettes suivant généralement dans le même laps de temps, bien que la résolution de l'anémie puisse survenir en dernier. Le temps de récupération dépend de la dose, mais dans un rapport, des aliquotes de CSH de donneur contenant 1,9 à 20,5 10^6/kg de cellules CD34+ ont entraîné un ANC de > 500 10^6/L à une médiane de 12 jours et 16 jours pour les patients recevant du filgrastim versus ceux ne recevant pas de facteur de croissance des globules blancs. Dans cet essai, une numération plaquettaire auto-entretenue de 20 x 10 ^ 9 / L s'est produite à des temps médians de 15 à 11 jours respectivement. Les résultats d'un autre essai comparant les résultats entre les patients recevant des cellules souches du sang périphérique mobilisées (PBSC) et ceux recevant de la moelle de leurs donneurs ont montré que des temps médians de CPN > 500 10^6/L et une numération plaquettaire auto-entretenue de 20 x 10^9 /L étaient respectivement de 16 et 13 jours dans le groupe recevant des PBSC et de 21 et 19 jours dans ceux recevant de la moelle. Des doses similaires de CSH associées à une prise de greffe réussie dans ces délais ont été démontrées dans d'autres essais.

La plupart des centres de transplantation exigent une dose minimale de 1 à 2 x 10 ^ 6 cellules CD34+/kg pour obtenir une récupération adéquate du nombre dans un délai raisonnable après la GCSH, bien qu'un essai précoce examinant la récupération après une réinfusion autologue de CSH ait démontré qu'un seuil de 2,5 x 10 ^ 6 / kg de cellules CD 34 étaient associés à des temps de récupération cohérents et rapides des globules blancs et des plaquettes (18 et 14 jours respectivement). Un essai ultérieur évaluant la mobilisation autologue de PBSC chez des patientes atteintes d'un cancer du sein a montré que des doses de CSH ≥ 5 x 10 ^ 6 cellules CD34 + / kg étaient associées à une probabilité de 85% de récupération des globules blancs et des plaquettes au jour 14, mais avec des doses de 2 x 10 ^ 6 ou moins, 10 % des patients ont eu une récupération plaquettaire au-delà du jour +28. Bien que la dose précise de CSH pour une prise de greffe réussie dans le cadre allogénique ne soit pas connue, les caractéristiques des patients telles que la myélofibrose et/ou la splénomégalie sont susceptibles de provoquer une variation interpatient du nombre minimum de CSH nécessaires pour une prise de greffe réussie. En outre, des facteurs de donneurs tels que l'inadéquation de la taille avec le receveur et la variation biologique du nombre de CSH pouvant être obtenues auprès de n'importe quel donneur individuel peuvent créer un déficit dans la quantité de CSH nécessaires pour une récupération robuste du nombre chez un receveur particulier. Tous ces facteurs peuvent contribuer à une mauvaise dose de cellules fonctionnelles ou numériques et entraîner une pancytopénie après GCSH.

Les médicaments requis pour la prophylaxie et le traitement de la GVHD et de l'infection ont des effets myélotoxiques après la GCSH, et contrairement à leur utilisation dans la transplantation d'organes solides, les effets toxiques sur la moelle de ces médicaments sont potentiellement plus graves et plus durables en présence d'un système immunitaire nouvellement reconstitué. Alors que de nombreux médicaments peuvent avoir des effets négatifs sur la fonction médullaire après une GCSH, le mycophénolate mofétil (MMF) et le ganciclovir sont deux des agents les plus couramment utilisés susceptibles de provoquer des cytopénies.

Après hydrolyse en sa forme active, l'acide mycophénolique (MPA), le MMF inhibe la prolifération des cellules T et B, ce qui rend son utilisation précieuse dans la prévention des réactions greffon contre hôte et hôte contre greffon après HSCT, en particulier en conjonction avec un inhibiteur de la calcineurine. Les niveaux de MPA sont augmentés en présence d'une altération de la fonction rénale et d'autres médicaments couramment utilisés après la GCSH, notamment l'acyclovir, le ganciclovir, le valaganciclovir et le tacrolimus. Un effet secondaire majeur du MMF est la pancytopénie, en particulier la neutropénie, qui est exacerbée par des niveaux élevés de médicament. En raison de la découverte d'une grande variabilité inter-patients dans l'exposition aux médicaments, il a récemment été recommandé que la surveillance des niveaux de MPA se traduise par de meilleurs résultats thérapeutiques, bien que les niveaux de médicaments MPA ne soient pas encore couramment obtenus dans la pratique clinique. La myélotoxicité du médicament est observée après une transplantation rénale en présence d'un système immunitaire non transplanté démontrant la myélosuppression puissante associée à ce médicament et la toxicité accrue chez les patients présentant une fonction rénale anormale. Les patients après GCSH sont traités avec plusieurs médicaments qui augmentent les niveaux de MPA et modifient la clairance de la créatinine, et sont donc très sensibles aux effets toxiques sur la moelle du médicament qui peuvent entraîner des cytopénies.

Le ganciclovir et le valganciclovir, qui sont rapidement convertis en ganciclovir par les cellules de la muqueuse intestinale et les hépatocytes en ganciclovir, sont des inhibiteurs de la synthèse de l'ADN. Le ganciclovir est un médicament myélotoxique connu qui est efficace dans la prophylaxie et le traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les receveurs de greffe. Salzberger et al. ont examiné les résultats entre la prise de greffe et le jour +100 après GCSH de 278 patients recevant du ganciclovir et ont constaté que 41 % des patients recevant le médicament avaient un ANC inférieur à 1 000 10^6/L pendant au moins 2 jours consécutifs. L'hyperbilirubinémie au cours des 20 premiers jours suivant la GCSH, l'élévation de la créatinine sérique après le jour +21 et la faible cellularité médullaire entre les jours +21 et +28 étaient des facteurs de risque significatifs de neutropénie. Les patients présentant 3 facteurs de risque avaient 57 % de chances de développer une neutropénie, ce qui était significativement associé à une diminution de la survie globale et sans événement. Comme indiqué ci-dessus, l'utilisation concomitante de ganciclovir et de MMF augmente la concentration sérique des deux médicaments, exacerbant la toxicité médullaire. Étant donné que le CMV est une maladie potentiellement mortelle après HSCT, il est souvent nécessaire d'utiliser le ganciclovir, en particulier en présence d'une insuffisance rénale qui est exacerbée par l'utilisation de foscarnet, le médicament alternatif pour le traitement du CMV. Par conséquent, la pancytopénie induite par le ganciclovir peut être inévitable dans certains contextes.

D'autres médicaments ayant des effets potentiellement toxiques sur la moelle, seuls ou en combinaison avec d'autres agents couramment utilisés qui peuvent contribuer au développement de cytopénies post-GCSH, comprennent le lévétiracétam, le méthotrexate, des antibiotiques tels que le linézolide, la vancomycine, l'amoxicilline, les céphalosporines, le cidofovir et la gabapentine.

En plus des doses insuffisantes de cellules allogéniques et des toxicités médicamenteuses, les infections post-GCSH peuvent également entraîner des cytopénies persistantes. La réactivation du virus de l'herpès humain 6 (HHV-6) et du CMV en particulier est associée à une pancytopénie. Le HHV-6 se réactive en moyenne 20 jours après la GCSH et une infection active a été mise en évidence chez près de 50 % des patients. Le syndrome clinique associé à une infection active par le HHV-6 varie en intensité et peut inclure une encéphalite, une éruption cutanée, une pneumonite interstitielle et un échec secondaire du greffon. Une réactivation transitoire et cliniquement insignifiante du HHV-6 se produit chez de nombreux patients et, comme les symptômes d'une infection par le HHV-6 sont hétérogènes et donc moins reconnus, la maladie peut s'aggraver avant qu'il soit reconnu que la réactivation nécessite un traitement. Le HHV-6 peut devenir chroniquement actif et a été associé non seulement à une défaillance secondaire de la greffe, mais également à une aplasie pure des globules rouges.

La réactivation du CMV dans la période post-GCSH peut également s'accompagner d'un syndrome aigu se manifestant par de la fièvre, des myalgies et une fonction médullaire supprimée. La leucopénie au début du traitement par le CMV a été associée à une faible réponse au traitement antiviral et constitue un facteur de risque de progression de la virémie à CMV vers la maladie à CMV. Alors que les manifestations les plus graves de la maladie à CMV sont liées aux infections pulmonaires et entérales, la suppression de la moelle et l'insuffisance médullaire induites par le CMV ont été décrites, avec l'identification de génotypes spécifiques du CMV fortement associés à la mortalité par pancytopénie. Étant donné que le CMV et le traitement du CMV peuvent tous deux être associés à des cytopénies post-GCSH, il est souvent difficile de distinguer lequel des deux est le facteur étiologique majeur.

Bien que la physiopathologie ne soit pas claire, des cytopénies persistantes après GCSH ont également été associées à une GVHD aiguë et chronique, à des infections bactériennes et fongiques et à une altération des fonctions hépatique et rénale. Étant donné que l'échec de la récupération hématopoïétique après HSCT est associé à une survie compromise des patients, ce protocole a été développé pour fournir aux patients atteints de cytopénies persistantes après HSCT un coup de pouce des CSH de leurs donneurs d'origine pour améliorer la numération sanguine périphérique.