Givarstamcellsförstärkning vid behandling av patienter med låga blodkroppar efter donatorstamcellstransplantation

Framgångsrik engraftment efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) definieras av ett verkligt antal neutrofiler (ANC) på > 500 10^6/L och ett självuppehållande trombocytantal på 20 x 10^9/L. ANC-återhämtning sker vanligen 14 till 21 dagar efter infusionen av donator-HSCs med återhämtning av röda blodkroppar och trombocyter, vanligtvis inom samma tidsram, även om anemi kan upphöra sist. Återhämtningstiden är dosberoende, men i en rapport resulterade donator-HSC-alikvoter innehållande 1,9 till 20,5 10^6/kg CD34+-celler i en ANC på > 500 10^6/L vid en median av 12 dagar och 16 dagar för patienter som fick filgrastim jämfört med de som inte får en tillväxtfaktor för vita blodkroppar. I denna studie inträffade självuppehållande trombocytantal på 20 x 10^9/L vid mediantider på 15 respektive 11 dagar. Resultaten av en annan studie som jämförde utfall mellan patienter som fick mobiliserade perifera blodstamceller (PBSC) och de som fick märg från sina donatorer visade att median gånger ANC på > 500 10^6/L och självupprätthållande trombocytantal på 20 x 10^9 /L var 16 respektive 13 dagar i gruppen som fick PBSCs och 21 och 19 dagar i de som fick märg. Liknande HSC-doser associerade med framgångsrik engraftment inom dessa tidsramar har visats i andra försök.

De flesta transplantationscentra kräver en minsta dos på 1 till 2 x 10^6 CD34+-celler/kg för att uppnå adekvat återhämtning av antalet celler inom en rimlig tidsram efter HSCT, även om en tidig studie som undersökte återhämtning efter autolog återinfusion av HSC:er visade att ett tröskelvärde på 2,5 x 10^6/kg CD 34-celler associerades med konsekventa och snabba återhämtningstider för WBC och trombocyter (18 respektive 14 dagar). En senare studie som utvärderade autolog PBSC-mobilisering hos bröstcancerpatienter visade att HSC-doser på ≥ 5 x 10^6 CD34+-celler/kg var associerade med en 85 % sannolikhet för återhämtning av WBC och trombocyter dag 14, men med doser på 2 x 10^ 6 eller mindre hade 10 % av patienterna återhämtning av trombocyter efter dag +28. Även om den exakta dosen av HSC för framgångsrik engraftment i den allogena miljön inte är känd, kommer patientegenskaper som myelofibros och/eller splenomegali sannolikt att orsaka interpatientvariation i det minsta antal HSCs som behövs för framgångsrik engraftment. Dessutom kan donatorfaktorer såsom bristande överensstämmelse i storlek med mottagaren och biologisk variation i antalet HSCs som kan erhållas från varje enskild donator skapa ett underskott i mängden HSCs som krävs för robust återhämtning av antalet HSC hos en viss mottagare. Alla dessa faktorer kan bidra till en dålig funktionell eller numerisk celldos och resultera i pancytopeni efter HSCT.

Läkemedel som krävs för profylax och behandling av GVHD och infektion har myelotoxiska effekter efter HSCT, och till skillnad från deras användning vid transplantation av fasta organ, är de märgstoxiska effekterna av dessa läkemedel potentiellt allvarligare och längre varaktiga i närvaro av ett nyligen rekonstituerat immunsystem. Medan många läkemedel kan ha negativa effekter på märgfunktionen efter HSCT, är mykofenolatmofetil (MMF) och ganciklovir två av de mest använda medlen med potential att orsaka cytopenier.

Efter hydrolys till sin aktiva form, mykofenolsyra (MPA), hämmar MMF T- och B-cellsproliferation vilket gör dess användning värdefull för att förebygga transplantat mot värd och värd mot transplantatreaktioner efter HSCT, särskilt i samband med en kalcineurinhämmare. Nivåer av MPA ökar i närvaro av förändrad njurfunktion, och andra vanligt använda läkemedel efter HSCT inklusive acyklovir, ganciklovir, valaganciklovir och takrolimus. En viktig bieffekt av MMF är pancytopeni, särskilt neutropeni, som förvärras av höga läkemedelsnivåer. På grund av upptäckten av en stor variation mellan patienter i läkemedelsexponering, har det nyligen rekommenderats att övervakning av MPA-nivåer skulle resultera i bättre terapeutiska resultat, även om MPA-läkemedelsnivåer ännu inte erhålls i klinisk praxis. Myelotoxicitet från läkemedlet observeras efter njurtransplantation i närvaro av ett icke-transplanterat immunsystem, vilket visar den potenta myelosuppressionen associerad med detta läkemedel och den ökade toxiciteten hos patienter med onormal njurfunktion. Patienter efter HSCT behandlas med flera läkemedel som både ökar MPA-nivåerna och förändrar kreatininclearance och är därigenom mycket mottagliga för läkemedlets märgstoxiska effekter som kan resultera i cytopenier.

Ganciklovir och valganciklovir, som snabbt omvandlas till ganciklovir av tarmslemhinneceller och hepatocyter till ganciklovir, är hämmare av DNA-syntes. Ganciklovir är ett känt myelotoxiskt läkemedel som är effektivt vid profylax och behandling av cytomegalovirusinfektioner (CMV) hos transplanterade mottagare. Salzberger et al. undersökte resultaten mellan engraftment och dag +100 efter HSCT av 278 patienter som fick ganciklovir och fann att 41% av patienterna som fick läkemedlet hade en ANC lägre än 1000 10^6/L under minst 2 dagar i följd. Hyperbilirubinemi under de första 20 dagarna efter HSCT, förhöjt serumkreatinin efter dag +21 och låg märgcellularitet mellan dag +21 och +28 var signifikanta riskfaktorer för neutropeni. Patienter med 3 riskfaktorer hade 57 % chans att utveckla neutropeni, vilket var signifikant associerat med en minskad total och händelsefri överlevnad. Som noterats ovan ökar samtidig användning av ganciklovir och MMF serumkoncentrationen av båda läkemedlen, vilket förvärrar märgtoxiciteten. Eftersom CMV är en livshotande sjukdom efter HSCT, är det ofta nödvändigt att använda ganciklovir, särskilt i närvaro av njursvikt som förvärras med användning av foscarnet, det alternativa läkemedlet för CMV-behandling. Därför kan ganciklovir-inducerad pancytopeni vara oundviklig i vissa sammanhang.

Andra läkemedel med potentiellt toxiska effekter på märgen enbart eller i kombination med andra vanligt använda medel som kan bidra till utvecklingen av post HSCT cytopenier inkluderar levetiracetam, metotrexat, antibiotika såsom linezolid, vankomycin, amoxicillin, cefalosporiner, cidofovir och gabapentin.

Förutom otillräckliga allogena celldoser och läkemedelstoxicitet, kan infektioner efter HSCT också resultera i ihållande cytopenier. Reaktivering av humant herpesvirus 6 (HHV-6) och CMV i synnerhet är associerade med pancytopeni. HHV-6 reaktiveras vid en median av 20 dagar efter HSCT och aktiv infektion har visats hos nästan 50 % av patienterna. Det kliniska syndromet associerat med en aktiv HHV-6-infektion varierar i intensitet och kan innefatta encefalit, hudutslag, interstitiell pneumonit och sekundär transplantatsvikt. En övergående, kliniskt obetydlig HHV-6-reaktivering inträffar hos många patienter och eftersom symtomen på en HHV-6-infektion är heterogena och därför mindre igenkända, kan sjukdomen bli allvarlig innan man inser att reaktiveringen kräver behandling. HHV-6 kan bli kroniskt aktiv och har associerats inte bara med sekundär transplantatsvikt, utan även ren röda blodkropps-aplasi.

CMV-reaktivering efter HSCT-perioden kan också åtföljas av ett akut syndrom som manifesteras av feber, myalgi och undertryckt märgfunktion. Leukopeni i början av CMV-behandling har associerats med ett dåligt svar på antiviral terapi och är en riskfaktor för progression av CMV-viremi till CMV-sjukdom. Medan de allvarligaste manifestationerna av CMV-sjukdom är relaterade till lung- och enterala infektioner har CMV-inducerad märgsuppression och märgsvikt beskrivits, med identifiering av specifika genotyper av CMV starkt förknippade med dödlighet från pancytopeni. Eftersom CMV och behandlingen för CMV båda kan associeras med post HSCT cytopenier, är det ofta svårt att särskilja vilken av de två som är den huvudsakliga etiologiska faktorn.

Även om patofysiologin är oklar, har ihållande cytopenier efter HSCT också associerats med akut och kronisk GVHD, bakteriella och svampinfektioner och nedsatt lever- och njurfunktion. Eftersom misslyckande av hematopoetisk återhämtning efter HSCT är associerad med försämrad patientöverlevnad, utvecklades detta protokoll för att ge patienter med ihållande cytopenier efter HSCT en ökning av deras ursprungliga donatorers HSCs för att förbättra perifera blodvärden.