Wzmocnienie komórek macierzystych dawcy w leczeniu pacjentów z niskim poziomem krwinek po przeszczepie komórek macierzystych dawcy

Pomyślne wszczepienie po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) jest definiowane przez rzeczywistą liczbę neutrofilów (ANC) > 500 10^6/l i samopodtrzymującą się liczbę płytek krwi 20 x 10^9/l. Powrót do zdrowia ANC zwykle następuje po 14 do 21 dniach po infuzji HSC dawcy, przy czym powrót krwinek czerwonych i płytek krwi zwykle następuje w tym samym przedziale czasowym, chociaż ustąpienie niedokrwistości może nastąpić jako ostatnie. Czas powrotu do zdrowia zależy od dawki, ale w jednym raporcie porcje HSC dawcy zawierające od 1,9 do 20,5 10^6/kg komórek CD34+ dały ANC > 500 10^6/l przy medianie 12 dni i 16 dni u pacjentów otrzymujących filgrastym w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymują czynnika wzrostu krwinek białych. W tym badaniu samopodtrzymująca się liczba płytek krwi wynosząca 20 x 10^9/l wystąpiła po medianie odpowiednio od 15 do 11 dni. Wyniki innego badania porównującego wyniki pacjentów otrzymujących mobilizowane komórki macierzyste krwi obwodowej (PBSC) z pacjentami otrzymującymi szpik od swoich dawców wykazały, że mediana czasu ANC > 500 10^6/l i samopodtrzymująca się liczba płytek krwi 20 x 10^9 /L wynosiły odpowiednio 16 i 13 dni w grupie otrzymującej PBSC oraz 21 i 19 dni w grupie otrzymującej szpik. Podobne dawki HSC związane z pomyślnym wszczepieniem w tych ramach czasowych wykazano w innych badaniach.

Większość ośrodków transplantacyjnych wymaga minimalnej dawki od 1 do 2 x 10^6 komórek CD34+/kg, aby osiągnąć odpowiedni powrót liczby komórek w rozsądnych ramach czasowych po HSCT, chociaż wczesna próba oceniająca powrót do zdrowia po autologicznej reinfuzji HSC wykazała, że ​​próg 2,5 x 10^6/kg komórek CD 34 było związane ze stałymi i szybkimi czasami regeneracji białych krwinek i płytek krwi (odpowiednio 18 i 14 dni). Późniejsze badanie oceniające autologiczną mobilizację PBSC u pacjentów z rakiem piersi wykazało, że dawki HSC ≥ 5 x 10^6 komórek CD34+/kg były związane z 85% prawdopodobieństwem odzyskania WBC i płytek krwi do 14 dnia, ale przy dawkach 2 x 10^ 6 lub mniej, u 10% pacjentów nastąpiła regeneracja płytek krwi po dniu +28. Chociaż dokładna dawka HSC dla pomyślnego wszczepienia w warunkach allogenicznych nie jest znana, cechy pacjenta, takie jak zwłóknienie szpiku i/lub splenomegalia, prawdopodobnie spowodują różnice między pacjentami w minimalnej liczbie HSC potrzebnych do pomyślnego wszczepienia. Ponadto czynniki dawcy, takie jak niedopasowanie wielkości do biorcy i zmienność biologiczna liczby HSC, które można uzyskać od dowolnego indywidualnego dawcy, mogą powodować deficyt w ilości HSC wymaganych do solidnego odzyskania liczby u konkretnego biorcy. Wszystkie te czynniki mogą przyczynić się do słabej funkcjonalnej lub liczbowej dawki komórek i spowodować pancytopenię po HSCT.

Leki wymagane do profilaktyki i leczenia GVHD i infekcji mają działanie mielotoksyczne po HSCT iw przeciwieństwie do ich stosowania w przeszczepach narządów miąższowych, toksyczne działanie tych leków na szpik kostny jest potencjalnie poważniejsze i trwalsze w obecności nowo odtwarzającego się układu odpornościowego. Podczas gdy wiele leków może mieć negatywny wpływ na czynność szpiku kostnego po HSCT, mykofenolan mofetylu (MMF) i gancyklowir to dwa najczęściej stosowane środki, które mogą powodować cytopenie.

Po hydrolizie do postaci aktywnej, kwasu mykofenolowego (MPA), MMF hamuje proliferację limfocytów T i B, co czyni jego zastosowanie cennym w zapobieganiu reakcjom przeszczep przeciw gospodarzowi i gospodarz przeciw przeszczepowi po HSCT, zwłaszcza w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny. Stężenia MPA są zwiększone w obecności zmienionej czynności nerek i innych powszechnie stosowanych leków po HSCT, w tym acyklowiru, gancyklowiru, walagancyklowiru i takrolimusu. Głównym skutkiem ubocznym MMF jest pancytopenia, zwłaszcza neutropenia, która nasila się przy wysokim stężeniu leku. Ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą ekspozycji na lek, ostatnio zalecono, aby monitorowanie stężenia MPA dawało lepsze wyniki terapeutyczne, chociaż stężenia MPA nie są jeszcze powszechnie uzyskiwane w praktyce klinicznej. Mielotoksyczność leku obserwuje się po przeszczepieniu nerki w obecności nieprzeszczepionego układu odpornościowego, co wskazuje na silną mielosupresję związaną z tym lekiem i zwiększoną toksyczność u pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek. Pacjenci po HSCT są leczeni wieloma lekami, które zarówno zwiększają poziom MPA, jak i zmieniają klirens kreatyniny, przez co są bardzo podatni na toksyczne działanie leku na szpik kostny, które może prowadzić do cytopenii.

Gancyklowir i walgancyklowir, który jest szybko przekształcany do gancyklowiru przez komórki błony śluzowej jelit i hepatocyty do gancyklowiru, są inhibitorami syntezy DNA. Gancyklowir jest znanym lekiem mielotoksycznym, skutecznym w profilaktyce i leczeniu zakażeń wirusem cytomegalii (CMV) u biorców przeszczepów. Salzbergera i in. zbadali wyniki między wszczepieniem a +100 dniem po HSCT u 278 pacjentów otrzymujących gancyklowir i stwierdzili, że 41% pacjentów otrzymujących lek miało ANC poniżej 1000 10^6/l przez co najmniej 2 kolejne dni. Hiperbilirubinemia w ciągu pierwszych 20 dni po HSCT, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy po dniu +21 i niska komórkowość szpiku między dniami +21 a +28 były istotnymi czynnikami ryzyka neutropenii. Pacjenci z 3 czynnikami ryzyka mieli 57% szans na rozwój neutropenii, co było istotnie związane ze zmniejszonym całkowitym i wolnym od zdarzeń przeżyciem. Jak wspomniano powyżej, jednoczesne stosowanie gancyklowiru i MMF zwiększa stężenie obu leków w surowicy, nasilając toksyczność szpiku. Ponieważ CMV jest chorobą zagrażającą życiu po HSCT, często konieczne jest zastosowanie gancyklowiru, zwłaszcza w przypadku niewydolności nerek, którą zaostrza stosowanie foskarnetu, alternatywnego leku do leczenia CMV. Dlatego pancytopenia wywołana gancyklowirem może być w pewnych sytuacjach nieunikniona.

Inne leki o potencjalnie toksycznym wpływie na szpik kostny samodzielnie lub w połączeniu z innymi powszechnie stosowanymi lekami, które mogą przyczyniać się do rozwoju cytopenii po HSCT, obejmują lewetyracetam, metotreksat, antybiotyki, takie jak linezolid, wankomycyna, amoksycylina, cefalosporyny, cydofowir i gabapentyna.

Oprócz niewystarczających dawek komórek allogenicznych i toksyczności leków, infekcje po HSCT mogą również powodować uporczywe cytopenie. Reaktywacja ludzkiego wirusa opryszczki typu 6 (HHV-6) i CMV jest w szczególności związana z pancytopenią. HHV-6 reaktywuje się średnio po 20 dniach od HSCT, a aktywną infekcję wykazano u prawie 50% pacjentów. Zespół kliniczny związany z aktywną infekcją HHV-6 ma różne nasilenie i może obejmować zapalenie mózgu, wysypkę, śródmiąższowe zapalenie płuc i wtórne uszkodzenie przeszczepu. U wielu pacjentów występuje przejściowa, nieistotna klinicznie reaktywacja HHV-6, a ponieważ objawy zakażenia HHV-6 są heterogenne, a zatem mniej rozpoznawalne, choroba może stać się ciężka, zanim rozpozna się, że reaktywacja wymaga leczenia. HHV-6 może stać się przewlekle aktywny i jest związany nie tylko z wtórnym niepowodzeniem przeszczepu, ale także z aplazją czysto czerwonych krwinek.

Reaktywacji CMV w okresie po HSCT może również towarzyszyć ostry zespół objawiający się gorączką, bólami mięśni i zahamowaniem czynności szpiku. Leukopenia na początku leczenia CMV była związana ze słabą odpowiedzią na leczenie przeciwwirusowe i jest czynnikiem ryzyka progresji wiremii CMV do choroby CMV. Podczas gdy najpoważniejsze objawy choroby CMV są związane z infekcjami płuc i jelit, opisano indukowaną przez CMV supresję szpiku i niewydolność szpiku, z identyfikacją specyficznych genotypów CMV silnie związanych ze śmiertelnością z powodu pancytopenii. Ponieważ zarówno CMV, jak i leczenie CMV mogą być związane z cytopeniami po HSCT, często trudno jest rozróżnić, który z nich jest głównym czynnikiem etiologicznym.

Chociaż patofizjologia jest niejasna, uporczywe cytopenie po HSCT były również związane z ostrą i przewlekłą GVHD, infekcjami bakteryjnymi i grzybiczymi oraz zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Ponieważ niepowodzenie regeneracji układu krwiotwórczego po HSCT wiąże się z upośledzoną przeżywalnością pacjentów, protokół ten został opracowany w celu zapewnienia pacjentom z uporczywymi cytopeniami po HSCT wzmocnienia HSC ich pierwotnych dawców w celu poprawy morfologii krwi obwodowej.