Luovuttajien kantasolujen tehostaminen potilaiden hoidossa, joilla on alhainen verisolujen määrä luovuttajan kantasolusiirron jälkeen

Onnistunut siirrännäinen allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen määritellään todellisella neutrofiilien määrällä (ANC) > 500 10^6/l ja itseään ylläpitävällä verihiutaleiden määrällä 20 x 10^9/l. ANC palautuu tavallisesti 14–21 päivää luovuttajan HSC-infuusion jälkeen, jolloin punasolujen ja verihiutaleiden palautuminen tapahtuu tyypillisesti saman ajanjakson sisällä, vaikka anemia saattaa hävitä viimeksi. Toipumisaika on annoksesta riippuvainen, mutta yhdessä raportissa luovuttajan HSC-erät, jotka sisälsivät 1,9-20,5 10^6/kg CD34+-solua, johtivat ANC-arvoon > 500 10^6/l mediaanilla 12 päivää ja 16 päivää filgrastiimia saaneilla potilailla. verrattuna niihin, jotka eivät saa valkosolujen kasvutekijää. Tässä tutkimuksessa itseään ylläpitävät verihiutaleiden määrät olivat 20 x 10^9/l mediaaniaikoina 15-11 päivää. Toisen tutkimuksen tulokset, joissa verrattiin mobilisoituja ääreisveren kantasoluja (PBSC) saaneiden potilaiden ja luovuttajien luuydintä saaneiden potilaiden tuloksia, osoittivat, että ANC-arvon mediaani oli > 500 10^6/l ja itseään ylläpitävät verihiutaleiden määrät 20 x 10^9 /L olivat 16 ja 13 päivää PBSC:tä saaneessa ryhmässä ja 21 ja 19 päivää luuydintä saaneissa. Samanlaisia ​​HSC-annoksia, jotka liittyvät onnistuneeseen siirtoon näillä aikaväleillä, on osoitettu muissa kokeissa.

Useimmat elinsiirtokeskukset vaativat vähimmäisannoksen 1–2 x 10^6 CD34+-solua/kg riittävän määrän palautumisen saavuttamiseksi kohtuullisessa ajassa HSCT:n jälkeen, vaikka varhainen tutkimus, jossa tutkittiin toipumista HSC:iden autologisen uudelleeninfuusion jälkeen, osoitti, että kynnys 2,5 x 10^6/kg CD 34 -soluja liittyi yhdenmukaisiin ja nopeisiin valkosolujen ja verihiutaleiden palautumisaikoihin (18 ja 14 päivää vastaavasti). Myöhempi tutkimus, jossa arvioitiin autologista PBSC-mobilisaatiota rintasyöpäpotilailla, osoitti, että HSC-annokset ≥ 5 x 10^6 CD34+-solua/kg liittyivät 85 %:n todennäköisyyteen valkosolujen ja verihiutaleiden palautumiseen päivään 14 mennessä, mutta annoksilla 2 x 10^ 6 tai vähemmän, 10 %:lla potilaista verihiutaleiden palautuminen tapahtui päivän +28 jälkeen. Vaikka HSC:iden tarkkaa annosta onnistuneeseen istutukseen allogeenisessa ympäristössä ei tunneta, potilaan ominaisuudet, kuten myelofibroosi ja/tai splenomegalia, aiheuttavat todennäköisesti potilaiden välisiä vaihteluita onnistuneen siirron edellyttämässä vähimmäismäärässä HSC:itä. Lisäksi luovuttajatekijät, kuten koon epäsuhta vastaanottajan kanssa ja biologinen vaihtelu kaikilta yksittäisiltä luovuttajilta saatavien HSC:iden lukumäärässä, voivat aiheuttaa alijäämän HSC:iden määrässä, joka tarvitaan vahvaan määrän palautumiseen tietyssä vastaanottajassa. Kaikki nämä tekijät voivat vaikuttaa huonoon toiminnalliseen tai numeeriseen soluannokseen ja johtaa pansytopeniaan HSCT:n jälkeen.

GVHD:n ja infektion ennaltaehkäisyyn ja hoitoon tarvittavilla lääkkeillä on myelotoksisia vaikutuksia HSCT:n jälkeen, ja toisin kuin niiden käyttö kiinteässä elinsiirrossa, näiden lääkkeiden luuydintoksiset vaikutukset ovat mahdollisesti vakavampia ja kestoisempia, kun immuunijärjestelmä on juuri muodostumassa. Vaikka monilla lääkkeillä voi olla kielteisiä vaikutuksia ytimen toimintaan HSCT:n jälkeen, mykofenolaattimofetiili (MMF) ja gansikloviiri ovat kaksi yleisimmin käytettyä ainetta, jotka voivat aiheuttaa sytopeniaa.

Sen jälkeen, kun MMF on hydrolysoitunut aktiiviseen muotoonsa, mykofenolihappoon (MPA), MMF estää T- ja B-solujen lisääntymistä, mikä tekee sen käytöstä arvokasta HSCT:n jälkeisten graft versus host- ja isäntä versus graft -reaktioiden ehkäisyssä, erityisesti yhdessä kalsineuriinin estäjän kanssa. MPA:n tasot suurenevat, jos munuaisten toiminta on muuttunut ja muut yleisesti käytetyt HSCT:n jälkeiset lääkkeet, mukaan lukien asykloviiri, gansikloviiri, valagansikloviiri ja takrolimuusi. MMF:n merkittävä sivuvaikutus on pansytopenia, erityisesti neutropenia, jota korkeat lääketasot pahentavat. Koska lääkealtistuksessa on havaittu laajaa vaihtelua potilaiden välillä, on äskettäin suositeltu, että MPA-tasojen seuranta johtaisi parempiin terapeuttisiin tuloksiin, vaikka MPA-lääkepitoisuuksia ei vielä yleisesti saada kliinisessä käytännössä. Lääkkeen myelotoksisuutta havaitaan munuaisensiirron jälkeen, kun immuunijärjestelmää ei ole siirretty, mikä osoittaa tähän lääkkeeseen liittyvän voimakkaan myelosuppression ja lisääntyneen toksisuuden potilailla, joilla on epänormaali munuaisten toiminta. Potilaita HSCT:n jälkeen hoidetaan useilla lääkkeillä, jotka sekä lisäävät MPA-tasoja että muuttavat kreatiniinin puhdistumaa, ja ovat siten erittäin herkkiä lääkkeen sydäntoksisille vaikutuksille, jotka voivat johtaa sytopenioihin.

Gansikloviiri ja valgansikloviiri, jotka suoliston limakalvosolut ja maksasolut muuttavat nopeasti gansikloviiriksi gansikloviiriksi, ovat DNA-synteesin estäjiä. Gansikloviiri on tunnettu myelotoksinen lääke, joka on tehokas sytomegalovirusinfektioiden (CMV) ennaltaehkäisyssä ja hoidossa elinsiirron saajilla. Salzberger et ai. tutki 278 gansikloviiria saaneen potilaan tuloksia siirron ja päivän +100 HSCT:n välillä ja havaitsi, että 41 %:lla lääkettä saaneista potilaista ANC oli alle 1000 10^6/l vähintään 2 peräkkäisenä päivänä. Hyperbilirubinemia ensimmäisten 20 päivän aikana HSCT:n jälkeen, kohonnut seerumin kreatiniini päivän +21 jälkeen ja alhainen luuytimen sellulaarisuus päivien +21 ja +28 välillä olivat merkittäviä neutropenian riskitekijöitä. Potilailla, joilla oli 3 riskitekijää, oli 57 %:n todennäköisyys saada neutropenia, mikä liittyi merkitsevästi kokonaiseloonjäämiseen ja tapahtumattomaan eloonjäämiseen. Kuten edellä mainittiin, gansikloviirin ja MMF:n samanaikainen käyttö lisää molempien lääkkeiden pitoisuutta seerumissa, mikä pahentaa luuytimen toksisuutta. Koska CMV on henkeä uhkaava sairaus HSCT:n jälkeen, on usein tarpeen käyttää gansikloviiria erityisesti munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä, joka pahenee foskarnetin, vaihtoehtoisen lääkkeen CMV-hoidossa, käyttö. Siksi gansikloviirin aiheuttama pansytopenia voi olla väistämätön tietyissä yhteyksissä.

Muita lääkkeitä, joilla voi olla myrkyllisiä vaikutuksia luuytimeen yksinään tai yhdessä muiden yleisesti käytettyjen aineiden kanssa, jotka voivat edistää HSCT:n jälkeisten sytopenioiden kehittymistä, ovat levetirasetaami, metotreksaatti, antibiootit, kuten linetsolidi, vankomysiini, amoksisilliini, kefalosporiinit, sidofoviiri ja gabapentiini.

Riittämättömien allogeenisten soluannosten ja lääketoksisuuden lisäksi HSCT:n jälkeiset infektiot voivat myös johtaa pysyviin sytopenioihin. Ihmisen herpesvirus 6:n (HHV-6) ja erityisesti CMV:n uudelleenaktivoituminen liittyy pansytopeniaan. HHV-6 aktivoituu uudelleen keskimäärin 20 päivää HSCT:n jälkeen, ja aktiivinen infektio on osoitettu lähes 50 %:lla potilaista. Aktiiviseen HHV-6-infektioon liittyvä kliininen oireyhtymä vaihtelee voimakkuudeltaan ja voi sisältää enkefaliittia, ihottumaa, interstitiaalista pneumoniittia ja sekundaarista siirteen vajaatoimintaa. Ohimenevää, kliinisesti merkityksetöntä HHV-6-reaktivaatiota tapahtuu monilla potilailla, ja koska HHV-6-infektion oireet ovat heterogeenisiä ja siksi vähemmän tunnistettuja, sairaus voi muuttua vaikeaksi ennen kuin havaitaan, että uudelleenaktivoituminen vaatii hoitoa. HHV-6 voi muuttua kroonisesti aktiiviseksi, ja se on liitetty sekundaarisen siirteen vajaatoiminnan lisäksi myös puhtaaseen punasoluaplasiaan.

CMV:n uudelleenaktivoitumiseen HSCT:n jälkeisellä jaksolla voi myös liittyä akuutti oireyhtymä, joka ilmenee kuumeena, lihaskivuna ja tukahdutettuna luuytimen toimintana. Leukopenia CMV-hoidon alussa on yhdistetty huonoon vasteeseen antiviraaliseen hoitoon, ja se on riskitekijä CMV-viremian etenemiselle CMV-taudiksi. Vaikka CMV-sairauden vakavimmat ilmenemismuodot liittyvät keuhko- ja enteraalisiin infektioihin, on kuvattu CMV:n aiheuttamaa ytimen suppressiota ja ytimen vajaatoimintaa, ja on tunnistettu CMV:n spesifisiä genotyyppejä, jotka liittyvät voimakkaasti pansytopeniaan. Koska CMV ja CMV:n hoito voivat molemmat liittyä HSCT:n jälkeisiin sytopenioihin, on usein vaikea erottaa, kumpi näistä kahdesta on tärkein etiologinen tekijä.

Vaikka patofysiologia on epäselvä, HSCT:n jälkeiset jatkuvat sytopeniat on yhdistetty myös akuuttiin ja krooniseen GVHD:hen, bakteeri- ja sieni-infektioihin sekä maksan ja munuaisten vajaatoimintaan. Koska hematopoieettisen toipumisen epäonnistuminen HSCT:n jälkeen liittyy potilaan eloonjäämisen heikkenemiseen, tämä protokolla kehitettiin tarjoamaan potilaille, joilla on pysyviä sytopenioita HSCT:n jälkeen, lisäämään alkuperäisen luovuttajan HSC:tä perifeerisen verenkuvan parantamiseksi.