Aumento delle cellule staminali del donatore nel trattamento di pazienti con cellule del sangue basse dopo il trapianto di cellule staminali del donatore

Il successo dell'attecchimento dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è definito da una conta effettiva dei neutrofili (ANC) > 500 10^6/L e una conta piastrinica autosufficiente di 20 x 10^9/L. Il recupero dell'ANC di solito si verifica da 14 a 21 giorni dopo l'infusione di HSC del donatore con il recupero di globuli rossi e piastrine che segue tipicamente entro lo stesso lasso di tempo, sebbene la risoluzione dell'anemia possa avvenire per ultima. Il tempo di recupero dipende dalla dose, ma in un rapporto, le aliquote di HSC del donatore contenenti da 1,9 a 20,5 10^6/kg di cellule CD34+ hanno determinato un ANC > 500 10^6/L a una mediana di 12 giorni e 16 giorni per i pazienti trattati con filgrastim rispetto a quelli che non ricevono un fattore di crescita dei globuli bianchi. In questo studio, conte piastriniche autosufficienti di 20 x 10^9/L si sono verificate rispettivamente in tempi mediani di 15-11 giorni. I risultati di un altro studio che confrontava i risultati tra i pazienti che ricevevano cellule staminali del sangue periferico mobilizzate (PBSC) rispetto a quelli che ricevevano midollo dai loro donatori hanno mostrato che i tempi mediani ANC di> 500 10 ^ 6 / L e conte piastriniche autosufficienti di 20 x 10 ^ 9 /L erano rispettivamente di 16 e 13 giorni nel gruppo che riceveva PBSC e di 21 e 19 giorni in quelli che ricevevano midollo. Dosi di HSC simili associate a un attecchimento riuscito in questi tempi sono state dimostrate in altri studi.

La maggior parte dei centri di trapianto richiede una dose minima da 1 a 2 x 10^6 cellule CD34+/kg per ottenere un adeguato recupero della conta in un lasso di tempo ragionevole dopo l'HSCT, sebbene uno studio iniziale che ha esaminato il recupero dopo reinfusione autologa di HSC abbia dimostrato che una soglia di 2,5 x 10 ^ 6/kg di cellule CD 34 era associato a tempi di recupero piastrinici e globuli bianchi consistenti e rapidi (rispettivamente 18 e 14 giorni). Uno studio successivo che ha valutato la mobilizzazione di PBSC autologhe in pazienti con carcinoma mammario ha mostrato che dosi di HSC di ≥ 5 x 10^6 cellule CD34+/kg erano associate a una probabilità dell'85% di recupero di globuli bianchi e piastrine entro il giorno 14, ma con dosi di 2 x 10^ 6 o meno, il 10% dei pazienti ha avuto un recupero piastrinico oltre il giorno +28. Sebbene non sia nota la dose precisa di HSC per il successo dell'attecchimento nel contesto allogenico, è probabile che le caratteristiche del paziente come la mielofibrosi e/o la splenomegalia causino variazioni interpaziente nel numero minimo di HSC necessarie per il successo dell'attecchimento. Inoltre, i fattori del donatore come la mancata corrispondenza delle dimensioni con il ricevente e la variazione biologica del numero di HSC che possono essere ottenuti da qualsiasi singolo donatore, possono creare un deficit nella quantità di HSC necessaria per un robusto recupero del conteggio in un particolare ricevente. Tutti questi fattori possono contribuire a una scarsa dose di cellule funzionali o numeriche e provocare pancitopenia dopo l'HSCT.

I farmaci necessari per la profilassi e il trattamento della GVHD e dell'infezione hanno effetti mielotossici dopo il trapianto e, a differenza del loro uso nel trapianto di organi solidi, gli effetti tossici del midollo di questi farmaci sono potenzialmente più gravi e più duraturi in presenza di un sistema immunitario di recente ricostituzione. Mentre molti farmaci possono avere effetti negativi sulla funzione del midollo dopo l'HSCT, il micofenolato mofetile (MMF) e il ganciclovir sono due degli agenti più comunemente usati con il potenziale di causare citopenie.

Dopo l'idrolisi nella sua forma attiva, l'acido micofenolico (MPA), l'MMF inibisce la proliferazione delle cellule T e B, rendendone prezioso l'uso nella prevenzione delle reazioni di trapianto contro ospite e ospite contro trapianto post trapianto, specialmente in combinazione con un inibitore della calcineurina. I livelli di MPA sono aumentati in presenza di funzionalità renale alterata e altri farmaci post-trapianto di uso comune tra cui aciclovir, ganciclovir, valaganciclovir e tacrolimus. Uno dei principali effetti collaterali del MMF è la pancitopenia, in particolare la neutropenia, che è esacerbata da alti livelli di farmaco. A causa della scoperta di un'ampia variabilità interpaziente nell'esposizione al farmaco, è stato recentemente raccomandato che il monitoraggio dei livelli di MPA porti a migliori risultati terapeutici, sebbene i livelli di MPA non siano ancora comunemente ottenuti nella pratica clinica. La mielotossicità da farmaco si osserva dopo trapianto renale in presenza di un sistema immunitario non trapiantato, dimostrando la potente mielosoppressione associata a questo farmaco e l'aumentata tossicità nei pazienti con funzionalità renale anormale. I pazienti dopo l'HSCT sono trattati con più farmaci che aumentano i livelli di MPA e alterano la clearance della creatinina e sono quindi altamente suscettibili agli effetti tossici del midollo del farmaco che possono provocare citopenie.

Ganciclovir e valganciclovir, che viene rapidamente convertito in ganciclovir dalle cellule della mucosa intestinale e dagli epatociti in ganciclovir, sono inibitori della sintesi del DNA. Ganciclovir è un noto farmaco mielotossico efficace nella profilassi e nel trattamento delle infezioni da citomegalovirus (CMV) nei riceventi di trapianto. Salzberger et al. ha esaminato i risultati tra l'attecchimento e il giorno +100 post HSCT di 278 pazienti trattati con ganciclovir e ha rilevato che il 41% dei pazienti trattati con il farmaco aveva un ANC inferiore a 1000 10^6/L per almeno 2 giorni consecutivi. L'iperbilirubinemia durante i primi 20 giorni dopo l'HSCT, la creatinina sierica elevata dopo il giorno +21 e la bassa cellularità del midollo tra i giorni +21 e +28 erano fattori di rischio significativi per la neutropenia. I pazienti con 3 fattori di rischio avevano una probabilità del 57% di sviluppare neutropenia, che era significativamente associata a una diminuzione della sopravvivenza globale e libera da eventi. Come notato sopra, l'uso concomitante di ganciclovir e MMF aumenta la concentrazione sierica di entrambi i farmaci esacerbando la tossicità midollare. Poiché il CMV è una malattia post-trapianto pericolosa per la vita, è spesso necessario utilizzare ganciclovir soprattutto in presenza di insufficienza renale che viene esacerbata dall'uso di foscarnet, il farmaco alternativo per il trattamento del CMV. Pertanto, la pancitopenia indotta da ganciclovir può essere inevitabile in determinati contesti.

Altri farmaci con effetti potenzialmente tossici sul midollo da soli o in combinazione con altri agenti di uso comune che possono contribuire allo sviluppo di citopenie post-trapianto includono levetiracetam, metotrexato, antibiotici come linezolid, vancomicina, amoxicillina, cefalosporine, cidofovir e gabapentin.

Oltre alle dosi insufficienti di cellule allogeniche e alla tossicità dei farmaci, anche le infezioni post-trapianto possono causare citopenie persistenti. La riattivazione dell'herpes virus umano 6 (HHV-6) e del CMV in particolare è associata alla pancitopenia. L'HHV-6 si riattiva a una mediana di 20 giorni post-HSCT e l'infezione attiva è stata dimostrata in quasi il 50% dei pazienti. La sindrome clinica associata a un'infezione attiva da HHV-6 varia in intensità e può includere encefalite, rash, polmonite interstiziale e fallimento secondario del trapianto. In molti pazienti si verifica una riattivazione HHV-6 transitoria e clinicamente insignificante e poiché i sintomi di un'infezione da HHV-6 sono eterogenei e quindi meno riconosciuti, la malattia può diventare grave prima che si riconosca che la riattivazione richiede un trattamento. L'HHV-6 può diventare cronicamente attivo ed è stato associato non solo al fallimento secondario del trapianto, ma anche all'aplasia eritroide pura.

La riattivazione del CMV nel periodo post-trapianto può anche essere accompagnata da una sindrome acuta manifestata da febbre, mialgia e funzione midollare soppressa. La leucopenia all'inizio della terapia con CMV è stata associata a una scarsa risposta alla terapia antivirale ed è un fattore di rischio per la progressione della viremia da CMV a malattia da CMV. Mentre le manifestazioni più gravi della malattia da CMV sono correlate a infezioni polmonari ed enterali, è stata descritta la soppressione midollare indotta da CMV e l'insufficienza midollare, con l'identificazione di specifici genotipi di CMV altamente associati alla mortalità per pancitopenia. Poiché il CMV e il trattamento per il CMV possono essere entrambi associati a citopenie post-HSCT, è spesso difficile distinguere quale dei due sia il principale fattore eziologico.

Sebbene la fisiopatologia non sia chiara, le citopenie persistenti post HSCT sono state anche associate a GVHD acuta e cronica, infezioni batteriche e fungine e compromissione della funzionalità epatica e renale. Poiché il fallimento del recupero ematopoietico dopo l'HSCT è associato alla sopravvivenza del paziente compromessa, questo protocollo è stato sviluppato per fornire ai pazienti con citopenie persistenti dopo l'HSCT una spinta delle HSC dei loro donatori originali per migliorare la conta ematica periferica.