Reforço de células-tronco de doadores no tratamento de pacientes com baixo número de células sanguíneas após transplante de células-tronco de doadores

O enxerto bem-sucedido após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) é definido por uma contagem real de neutrófilos (ANC) de > 500 10^6/L e uma contagem de plaquetas autossustentável de 20 x 10^9/L. A recuperação do ANC geralmente ocorre 14 a 21 dias após a infusão de HSCs de doadores com recuperação de hemácias e plaquetas normalmente seguindo o mesmo período de tempo, embora a resolução da anemia possa ocorrer por último. O tempo de recuperação depende da dose, mas em um relatório, alíquotas de HSC de doadores contendo 1,9 a 20,5 células CD34+ 10^6/kg resultaram em uma CAN de > 500 10^6/L em uma média de 12 dias e 16 dias para pacientes recebendo filgrastim versus aqueles que não recebem um fator de crescimento de glóbulos brancos. Neste estudo, contagens autossustentáveis ​​de plaquetas de 20 x 10^9/L ocorreram em tempos médios de 15 a 11 dias, respectivamente. Os resultados de outro estudo comparando resultados entre pacientes que receberam células-tronco do sangue periférico mobilizadas (PBSCs) versus aqueles que receberam medula de seus doadores mostraram que tempos médios de ANC de > 500 10^6/L e contagens de plaquetas autossustentáveis ​​de 20 x 10^9 /L foram 16 e 13 dias, respectivamente, no grupo que recebeu PBSCs e 21 e 19 dias naqueles que receberam medula. Doses semelhantes de HSC associadas ao enxerto bem-sucedido nesses prazos foram demonstradas em outros ensaios.

A maioria dos centros de transplante requer uma dose mínima de 1 a 2 x 10^6 células CD34+/kg para atingir a recuperação adequada da contagem em um período de tempo razoável após o TCTH, embora um estudo inicial examinando a recuperação após a reinfusão autóloga de HSCs tenha demonstrado que um limite de 2,5 x 10^6/kg de células CD 34 foi associado a tempos consistentes e rápidos de recuperação de glóbulos brancos e plaquetas (18 e 14 dias, respectivamente). Um estudo posterior avaliando a mobilização autóloga de PBSC em pacientes com câncer de mama mostrou que doses de HSC de ≥ 5 x 10^6 células CD34+/kg foram associadas a uma probabilidade de 85% de recuperação de leucócitos e plaquetas no dia 14, mas com doses de 2 x 10^ 6 ou menos, 10% dos pacientes tiveram recuperação plaquetária após o dia +28. Embora a dose precisa de HSCs para o enxerto bem-sucedido no cenário alogênico não seja conhecida, é provável que as características do paciente, como mielofibrose e/ou esplenomegalia, causem variação interpaciente no número mínimo de HSCs necessárias para o enxerto bem-sucedido. Além disso, fatores do doador, como incompatibilidade de tamanho com o receptor e variação biológica no número de HSCs que podem ser obtidas de qualquer doador individual, podem criar um déficit na quantidade de HSCs necessárias para uma recuperação robusta da contagem em um receptor específico. Todos esses fatores podem contribuir para uma baixa dose funcional ou numérica de células e resultar em pancitopenia após o TCTH.

Drogas necessárias para a profilaxia e tratamento de GVHD e infecção têm efeitos mielotóxicos pós-TCTH e, ao contrário de seu uso em transplante de órgãos sólidos, os efeitos tóxicos da medula dessas drogas são potencialmente mais graves e duradouros na presença de um sistema imunológico recém-reconstituído. Embora muitos medicamentos possam ter efeitos negativos na função da medula após o TCTH, o micofenolato de mofetil (MMF) e o ganciclovir são dois dos agentes mais comumente usados ​​com potencial para causar citopenias.

Após a hidrólise em sua forma ativa, o ácido micofenólico (MPA), o MMF inibe a proliferação de células T e B tornando seu uso valioso na prevenção de reações enxerto versus hospedeiro e hospedeiro versus enxerto pós-TCTH, especialmente em conjunto com um inibidor de calcineurina. Os níveis de MPA aumentam na presença de função renal alterada e outros medicamentos comumente usados ​​após o TCTH, incluindo aciclovir, ganciclovir, valaganciclovir e tacrolimus. Um dos principais efeitos colaterais do MMF é a pancitopenia, particularmente a neutropenia, que é exacerbada por altos níveis da droga. Devido à descoberta de uma ampla variabilidade interpaciente na exposição a drogas, recentemente foi recomendado que o monitoramento dos níveis de MPA resultaria em melhores resultados terapêuticos, embora os níveis de drogas de MPA ainda não sejam comumente obtidos na prática clínica. A mielotoxicidade da droga é observada após o transplante renal na presença de um sistema imunológico não transplantado, demonstrando a potente mielossupressão associada a essa droga e o aumento da toxicidade em pacientes com função renal anormal. Os pacientes pós-TCTH são tratados com vários medicamentos que aumentam os níveis de MPA e alteram a depuração da creatinina e, portanto, são altamente suscetíveis aos efeitos tóxicos da droga na medula, que podem resultar em citopenias.

Ganciclovir e valganciclovir, que é rapidamente convertido em ganciclovir pelas células da mucosa intestinal e hepatócitos em ganciclovir, são inibidores da síntese de DNA. Ganciclovir é um medicamento mielotóxico conhecido que é eficaz na profilaxia e tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em receptores de transplante. Salzberger et ai. examinaram os resultados entre o enxerto e o dia +100 após o HSCT de 278 pacientes recebendo ganciclovir e descobriram que 41% dos pacientes que receberam a droga tiveram uma CAN menor que 1000 10^6/L por pelo menos 2 dias consecutivos. A hiperbilirrubinemia durante os primeiros 20 dias após o TCTH, elevação da creatinina sérica após o dia +21 e baixa celularidade da medula entre os dias +21 e +28 foram fatores de risco significativos para neutropenia. Pacientes com 3 fatores de risco tiveram 57% de chance de desenvolver neutropenia, o que foi significativamente associado a uma diminuição da sobrevida global e livre de eventos. Conforme observado acima, o uso concomitante de ganciclovir e MMF aumenta a concentração sérica de ambas as drogas, exacerbando a toxicidade medular. Como o CMV é uma doença com risco de vida após o TCTH, muitas vezes é necessário o uso de ganciclovir, especialmente na presença de insuficiência renal que é exacerbada com o uso de foscarnet, o medicamento alternativo para o tratamento do CMV. Portanto, a pancitopenia induzida por ganciclovir pode ser inevitável em certos contextos.

Outros medicamentos com efeitos potencialmente tóxicos na medula isoladamente ou em combinação com outros agentes comumente usados ​​que podem contribuir para o desenvolvimento de citopenias pós-TCTH incluem levetiracetam, metotrexato, antibióticos como linezolida, vancomicina, amoxicilina, cefalosporinas, cidofovir e gabapentina.

Além de doses insuficientes de células alogênicas e toxicidade de medicamentos, infecções pós-TCTH também podem resultar em citopenias persistentes. A reativação do vírus herpes humano 6 (HHV-6) e CMV em particular está associada à pancitopenia. O HHV-6 reativa em média 20 dias após o TCTH e a infecção ativa foi demonstrada em quase 50% dos pacientes. A síndrome clínica associada a uma infecção ativa por HHV-6 varia em intensidade e pode incluir encefalite, erupção cutânea, pneumonite intersticial e falha secundária do enxerto. Uma reativação transitória e clinicamente insignificante do HHV-6 ocorre em muitos pacientes e, como os sintomas de uma infecção por HHV-6 são heterogêneos e, portanto, menos reconhecidos, a doença pode se tornar grave antes do reconhecimento de que a reativação requer tratamento. O HHV-6 pode tornar-se cronicamente ativo e tem sido associado não apenas à falha secundária do enxerto, mas também à aplasia eritrocitária pura.

A reativação do CMV no período pós-TCTH também pode ser acompanhada por uma síndrome aguda manifestada por febre, mialgia e função medular suprimida. A leucopenia no início da terapia por CMV tem sido associada a uma resposta ruim à terapia antiviral e é um fator de risco para a progressão da viremia por CMV para doença por CMV. Embora as manifestações mais graves da doença por CMV estejam relacionadas a infecções pulmonares e enterais, foi descrita supressão medular induzida por CMV e insuficiência medular, com identificação de genótipos específicos de CMV altamente associados à mortalidade por pancitopenia. Como o CMV e o tratamento para CMV podem estar associados a citopenias pós-TCTH, muitas vezes é difícil distinguir qual dos dois é o principal fator etiológico.

Embora a fisiopatologia não seja clara, as citopenias persistentes pós-TCTH também têm sido associadas a DECH aguda e crônica, infecções bacterianas e fúngicas e comprometimento da função hepática e renal. Como a falha na recuperação hematopoiética após o HSCT está associada ao comprometimento da sobrevida do paciente, este protocolo foi desenvolvido para fornecer aos pacientes com citopenias persistentes após o HSCT um reforço das HSCs de seus doadores originais para melhorar as contagens sanguíneas periféricas.