Spender-Stammzellen-Boost bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen Blutzellen nach Spender-Stammzellen-Transplantation

Eine erfolgreiche Transplantation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) wird durch eine tatsächliche Neutrophilenzahl (ANC) von > 500 10^6/L und eine sich selbst erhaltende Thrombozytenzahl von 20 x 10^9/L definiert. Die ANC-Erholung erfolgt normalerweise 14 bis 21 Tage nach der Infusion von Spender-HSCs, wobei die Erythrozyten- und Blutplättchen-Erholung typischerweise innerhalb des gleichen Zeitrahmens folgt, obwohl die Auflösung der Anämie zuletzt erfolgen kann. Die Erholungszeit ist dosisabhängig, aber in einem Bericht führten Spender-HSC-Aliquots mit 1,9 bis 20,5 10^6/kg CD34+-Zellen zu einer ANC von > 500 10^6/l bei einem Median von 12 Tagen und 16 Tagen bei Patienten, die Filgrastim erhielten im Vergleich zu denen, die keinen Wachstumsfaktor für weiße Blutkörperchen erhalten. In dieser Studie traten selbsterhaltende Thrombozytenzahlen von 20 x 10^9/l nach medianen Zeiten von jeweils 15 bis 11 Tagen auf. Die Ergebnisse einer anderen Studie, in der die Ergebnisse von Patienten verglichen wurden, die mobilisierte periphere Blutstammzellen (PBSCs) erhielten, mit denen, die Knochenmark von ihren Spendern erhielten, zeigten, dass ANC-Zeiten im Median von > 500 10 ^ 6 / l und selbsterhaltende Thrombozytenzahlen von 20 x 10 ^ 9 /l waren 16 bzw. 13 Tage in der Gruppe, die PBSCs erhielt, und 21 und 19 Tage in denjenigen, die Knochenmark erhielten. Ähnliche HSC-Dosen, die mit einer erfolgreichen Transplantation in diesen Zeiträumen verbunden sind, wurden in anderen Studien nachgewiesen.

Die meisten Transplantationszentren benötigen eine Mindestdosis von 1 bis 2 x 10^6 CD34+-Zellen/kg, um eine angemessene Wiederherstellung der Anzahl in einem angemessenen Zeitrahmen nach HSCT zu erreichen, obwohl eine frühe Studie, die die Erholung nach autologer Reinfusion von HSCs untersuchte, zeigte, dass ein Schwellenwert von 2,5 x 10^6/kg CD 34-Zellen waren mit konsistenten und schnellen WBC- und Blutplättchen-Erholungszeiten verbunden (18 bzw. 14 Tage). Eine spätere Studie zur Bewertung der autologen PBSC-Mobilisierung bei Brustkrebspatientinnen zeigte, dass HSC-Dosen von ≥ 5 x 10^6 CD34+-Zellen/kg mit einer Wahrscheinlichkeit von 85 % für die Erholung von Leukozyten und Blutplättchen bis zum 14. Tag verbunden waren, jedoch bei Dosen von 2 x 10^ 6 oder weniger, 10 % der Patienten hatten eine Thrombozytenerholung über Tag +28 hinaus. Während die genaue Dosis von HSCs für eine erfolgreiche Transplantation in der allogenen Umgebung nicht bekannt ist, verursachen Patientenmerkmale wie Myelofibrose und/oder Splenomegalie wahrscheinlich interindividuelle Unterschiede bei der Mindestanzahl von HSCs, die für eine erfolgreiche Transplantation erforderlich sind. Darüber hinaus können Spenderfaktoren, wie z. B. die Nichtübereinstimmung der Größe mit dem Empfänger und biologische Schwankungen in der Anzahl der HSCs, die von einem einzelnen Spender erhalten werden können, zu einem Defizit in der Menge an HSCs führen, die für eine robuste Wiederherstellung der Zählung bei einem bestimmten Empfänger erforderlich ist. Alle diese Faktoren können zu einer schlechten funktionellen oder numerischen Zelldosis beitragen und zu einer Panzytopenie nach HSCT führen.

Arzneimittel, die für die Prophylaxe und Behandlung von GVHD und Infektionen erforderlich sind, haben nach HSZT myelotoxische Wirkungen, und im Gegensatz zu ihrer Verwendung bei der Transplantation fester Organe sind die marktoxischen Wirkungen dieser Arzneimittel in Gegenwart eines neu rekonstituierenden Immunsystems möglicherweise schwerwiegender und länger anhaltend. Während viele Medikamente negative Auswirkungen auf die Knochenmarkfunktion nach HSCT haben können, sind Mycophenolatmofetil (MMF) und Ganciclovir zwei der am häufigsten verwendeten Wirkstoffe mit dem Potenzial, Zytopenien zu verursachen.

Nach der Hydrolyse zu seiner aktiven Form, Mycophenolsäure (MPA), hemmt MMF die T- und B-Zellproliferation, was seine Verwendung bei der Prävention von Graft-versus-Host- und Host-versus-Graft-Reaktionen nach HSCT wertvoll macht, insbesondere in Verbindung mit einem Calcineurin-Inhibitor. Die MPA-Spiegel sind bei Vorliegen einer veränderten Nierenfunktion und anderer häufig verwendeter Medikamente nach HSZT, einschließlich Aciclovir, Ganciclovir, Valaganciclovir und Tacrolimus, erhöht. Eine Hauptnebenwirkung von MMF ist Panzytopenie, insbesondere Neutropenie, die durch hohe Arzneimittelspiegel verschlimmert wird. Aufgrund der Feststellung einer großen interindividuellen Variabilität bei der Arzneimittelexposition wurde kürzlich empfohlen, dass die Überwachung der MPA-Spiegel zu besseren therapeutischen Ergebnissen führen würde, obwohl die MPA-Medikamentenspiegel in der klinischen Praxis noch nicht allgemein ermittelt werden. Myelotoxizität des Medikaments wird nach Nierentransplantation in Gegenwart eines nicht transplantierten Immunsystems beobachtet, was die starke Myelosuppression im Zusammenhang mit diesem Medikament und die erhöhte Toxizität bei Patienten mit abnormaler Nierenfunktion zeigt. Patienten nach HSCT werden mit mehreren Arzneimitteln behandelt, die sowohl die MPA-Spiegel erhöhen als auch die Kreatinin-Clearance verändern, und sind daher sehr anfällig für die marktoxischen Wirkungen des Arzneimittels, die zu Zytopenien führen können.

Ganciclovir und Valganciclovir, das durch Darmschleimhautzellen schnell zu Ganciclovir und Hepatozyten zu Ganciclovir umgewandelt wird, sind Inhibitoren der DNA-Synthese. Ganciclovir ist ein bekanntes myelotoxisches Medikament, das bei der Prophylaxe und Behandlung von Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen bei Transplantatempfängern wirksam ist. Salzbergeret al. untersuchten die Ergebnisse zwischen Transplantation und Tag +100 nach HSCT von 278 Patienten, die Ganciclovir erhielten, und fanden heraus, dass 41 % der Patienten, die das Medikament erhielten, an mindestens 2 aufeinanderfolgenden Tagen eine ANC von weniger als 1000 10^6/L hatten. Hyperbilirubinämie während der ersten 20 Tage nach HSCT, erhöhtes Serum-Kreatinin nach Tag +21 und niedrige Knochenmarkzellularität zwischen Tag +21 und +28 waren signifikante Risikofaktoren für Neutropenie. Patienten mit 3 Risikofaktoren hatten eine Wahrscheinlichkeit von 57 %, eine Neutropenie zu entwickeln, was signifikant mit einem verringerten Gesamt- und ereignisfreien Überleben verbunden war. Wie oben erwähnt, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Ganciclovir und MMF die Serumkonzentration beider Arzneimittel, was die Toxizität des Knochenmarks verschlimmert. Da CMV eine lebensbedrohliche Erkrankung nach HSZT ist, ist es oft notwendig, Ganciclovir zu verwenden, insbesondere bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, die durch die Anwendung von Foscarnet, dem alternativen Medikament für die CMV-Behandlung, verschlimmert wird. Daher kann eine Ganciclovir-induzierte Panzytopenie in bestimmten Zusammenhängen unvermeidlich sein.

Andere Medikamente mit potenziell toxischen Wirkungen auf das Knochenmark allein oder in Kombination mit anderen häufig verwendeten Mitteln, die zur Entwicklung von Zytopenien nach HSZT beitragen können, umfassen Levetiracetam, Methotrexat, Antibiotika wie Linezolid, Vancomycin, Amoxicillin, Cephalosporine, Cidofovir und Gabapentin.

Neben unzureichenden allogenen Zelldosen und Medikamententoxizität können Infektionen nach HSCT auch zu persistierenden Zytopenien führen. Die Reaktivierung des humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) und insbesondere von CMV werden mit Panzytopenie in Verbindung gebracht. HHV-6 reaktiviert sich im Median 20 Tage nach HSCT, und bei fast 50 % der Patienten wurde eine aktive Infektion nachgewiesen. Das mit einer aktiven HHV-6-Infektion assoziierte klinische Syndrom variiert in seiner Intensität und kann Enzephalitis, Hautausschlag, interstitielle Pneumonitis und sekundäres Transplantatversagen umfassen. Bei vielen Patienten tritt eine vorübergehende, klinisch unbedeutende HHV-6-Reaktivierung auf, und da die Symptome einer HHV-6-Infektion heterogen sind und daher weniger erkannt werden, kann die Krankheit schwerwiegend werden, bevor erkannt wird, dass die Reaktivierung eine Behandlung erfordert. HHV-6 kann chronisch aktiv werden und wurde nicht nur mit sekundärem Transplantatversagen, sondern auch mit reiner Erythrozytenaplasie in Verbindung gebracht.

Die CMV-Reaktivierung in der Post-HSCT-Periode kann auch von einem akuten Syndrom begleitet sein, das sich durch Fieber, Myalgie und unterdrückte Markfunktion manifestiert. Leukopenie zu Beginn der CMV-Therapie wurde mit einem schlechten Ansprechen auf eine antivirale Therapie in Verbindung gebracht und ist ein Risikofaktor für das Fortschreiten einer CMV-Virämie zu einer CMV-Erkrankung. Während die schwerwiegendsten Manifestationen einer CMV-Erkrankung mit pulmonalen und enteralen Infektionen zusammenhängen, wurde eine CMV-induzierte Marksuppression und Markversagen beschrieben, wobei die Identifizierung spezifischer CMV-Genotypen in hohem Maße mit der Sterblichkeit durch Panzytopenie assoziiert ist. Da sowohl CMV als auch die Behandlung von CMV mit Post-HSZT-Zytopenien in Verbindung gebracht werden können, ist es oft schwierig zu unterscheiden, welcher der beiden der wichtigste ätiologische Faktor ist.

Obwohl die Pathophysiologie unklar ist, wurden persistierende Zytopenien nach HSCT auch mit akuter und chronischer GVHD, bakteriellen und Pilzinfektionen und eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion in Verbindung gebracht. Da das Scheitern der hämatopoetischen Erholung nach der HSCT mit einem beeinträchtigten Überleben der Patienten verbunden ist, wurde dieses Protokoll entwickelt, um Patienten mit anhaltender Zytopenie nach der HSCT eine Erhöhung der HSCs ihrer ursprünglichen Spender zu ermöglichen, um das periphere Blutbild zu verbessern.