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EARNEST リファブチン薬物動態（PK）サブスタディ

2012年8月8日 更新者：Justine Boles

ロピナビル/リトナビルを二次抗レトロウイルス療法（ART）として服用しているHIV感染成人および青年における異なるリファブチン用量の毒性および薬物動態（EARNESTリファブチンPKサブスタディ）

- 背景と研究目的は?

HIV の治療に使用される薬の中には、結核の治療に使用される他の薬の血中濃度に影響を与えるものがあります。これは「薬物間相互作用」と呼ばれます。 二次治療で使用される主な薬剤である Aluvia (ロピナビル/リトナビル) は、この効果を持つ薬剤の 1 つです。 これが、セカンドラインのARV患者が通常、主要な結核治療薬の1つである「リファンピシン」を使用できず、代わりに、これらの薬物相互作用の影響を受けにくい「リファブチン」と呼ばれるわずかに異なる薬を処方される理由です. リファブチンの血中濃度は、リファンピシンの血中濃度ほどアルビアの影響を受けませんが、アルビアを同時に服用することで、血中のリファブチン濃度は依然として大幅に増加します. 体内により多くの薬物があるため、これはより高いレベルの副作用につながる可能性があります. そのため、過去に医師は、アルビアと一緒に毎日リファブチンを服用する代わりに、月曜、水曜、金曜の週 3 回だけ服用することを提案していました. しかし、過去 2 年間の新しい研究では、この週 3 回の養生法では不十分であり、結核を完全に治すことはできない可能性があることが示唆されています。 したがって、この研究の目的は、アルビアと一緒に毎日リファブチンを服用すると本当に副作用が増えるかどうか、そしてアルビアと一緒に週に3回リファブチンを服用すると血中のリファブチンのレベルが本当にはるかに低くなるかどうかを調べることです.

- 誰が参加できますか?

このサブスタディは、EARNEST ですでに抗結核薬を服用している、または EARNEST 試験中に抗結核薬を開始する必要がある人を対象としています。

- 調査には何が含まれますか?

参加者は、次の 2 つのリファブチン グループのいずれかに選択されます (偶然、コンピューターによって選択されます)。

グループ 1: リファブチン (150 mg) を月曜日/水曜日/金曜日に週 3 回服用する グループ 2: リファブチン (150 mg) を毎日服用する これらの日は、リファブチン (150 mg) 1 カプセルを朝に服用する必要があります。 .

参加者は、サブスタディに参加してから 2 週間後と 12 週間後に、結核治療が終了するまで 6 週間ごとにクリニックに通い、その後、通常の EARNEST フォローアップ スケジュールに戻るよう求められます。 これは、患者がこのサブスタディに参加するかどうかにかかわらず、通常、結核のない人よりも頻繁に受診する結核のある人の訪問スケジュールとほぼ同じです。 2週間の訪問は、研究者が参加者がリファブチンで問題がないことを確認し、副作用がないことを注意深く確認できるようにするためのものです. これらすべての訪問（参加者がサブスタディに登録する日を含む）で、研究者はリファブチンの副作用の臨床検査を行い、リファブチンおよび他のARVのレベルを測定するために、追加の10ml（小さじ2杯）の血液を採取します血中 - これらは「薬物動態」または「PK」研究と呼ばれます。 これらの訪問の日に、参加者はこの採血が終わるまでリファブチンの用量を服用してはならないので、研究者は血中の可能性のある薬物の最低量を測定することができます. 代わりに、参加者は採血後すぐに服用できるように、リファブチンの用量をクリニックに持参する必要があります。 リファブチンを開始してから12週間後の訪問では、参加者は、最初の採血の直後にリファブチンを服用してから約4時間後に、約3ml（小さじ半分）の2回目の採血のためにクリニックに滞在する必要があります. この 2 番目のサンプルを使用して、リファブチンが血液に入る速さを確認します。 この特別な訪問では、調査官は参加者ができるだけ早く最初に見られるようにするため、4時間後に行われる2回目の採血のために必要以上に長く滞在する必要はありません. 参加者が結核治療を完了した後、試験が終了するまで EARNEST に留まります (二次治療で 144 週間)。

- 参加することで考えられるメリットとリスクは何ですか?

参加者がグループ 1 (リファブチン 150 mg を週 3 回) に割り当てられた場合、血液中のリファブチン濃度が低くなり、結核の治療効果が低下するリスクがあります。 ただし、参加者の副作用は少ないはずです。 対照的に、参加者がグループ 2 (毎日 150 mg のリファブチン) に割り当てられた場合、より多くの副作用が発生するリスクがありますが、血中のリファブチンのレベルは、結核を治す。 血液を採取すると、一部の人に不快感やあざが生じることがあります。 現在、どのリファブチンレジメンが最適であるかを知ることは不可能であり、参加者は今後数年のうちに、最良の治療を受けていたかもしれないし、受けていないかもしれないことに気付くかもしれません.

  • 研究はどこから実行されますか?

    ウガンダの 9 つの EARNEST サイト: JCRC カンパラ、IDI、セント フランシス病院 (ンサンビア) のサン ラファエル、JCRC ムバララ、JCRC ムバレ、JCRC カバレ、JCRC カキラ、JCRC グル

  • 調査はいつ開始され、どのくらいの期間実行される予定ですか?

2012 年 5 月 3 日開始 2014 年 1 月 31 日に終了

- 誰が研究に資金を提供していますか? アボット

調査の概要

状態

わからない

条件

介入・治療

詳細な説明

- まとめ 背景と目的

標準的な抗結核薬であるリファンピシンは、リソースが限られている状況での二次治療の基礎であるロピナビル/リトナビル (Aluvia 錠) と主要な薬物間相互作用を持っています。 リファンピシンとロピナビル/リトナビルの併用投与により、ロピナビル/リトナビルのレベルが大幅に低下し、HIV コントロールが損なわれ、耐性が生じる可能性があります。 したがって、国際および国内のガイドラインでは、リファンピシンをロピナビル/リトナビルと併用すべきではなく、可能であれば代わりにリファブチンを使用することを推奨しています.

ブーストされたプロテアーゼ阻害剤 (bPI) を投与する場合、リファブチン 150 mg の減量を週 3 回使用するという現在の推奨事項は、標準用量でリファブチン レベルの増加につながる実質的な薬物間相互作用を示す健康なボランティアの薬物動態研究に基づいています。 しかし、投与量を減らすと、結果としてリファブチンのレベルが上がり、抗結核療法の失敗や結核の再発につながる可能性があるという懸念もあります。 さらに、リファマイシンのクラス全体が、抗結核治療の歴史を通じて最適以下の用量で投与されてきたという一般的な懸念があります。 ブーストされたプロテアーゼ阻害剤と一緒に高用量のリファブチンを使用することへの1つの障壁は、毒性が大幅に増加する可能性、特に高用量のリファブチンのよく知られている副作用であるブドウ膜炎のリスクです.

したがって、このパイロット無作為化非盲検薬物動態サブスタディでは、二次抗レトロウイルス療法の EARNEST 試験で二次 ART の一部として使用されたロピナビル/リトナビルと組み合わせて、1 日 150 mg のリファブチンと週 3 回のリファブチンを比較します。 ) 毒性 (ii) リファブチン、ロピナビル/リトナビル、主要な EARNEST 試験のアーム B から登録されたラルテグラビル参加者のみの薬物動態) および (iii) PK/PD (薬物動態/薬力学) 関係。

- 試行設計

大規模な無作為化比較試験 (EARNEST) 内に組み込まれた、並行する 2 グループ、非盲検、多施設、無作為化比較パイロット試験。

- 詳細な背景

結核は、抗レトロウイルス療法 (ART) を受けている HIV 感染者における最も一般的な日和見感染症の 1 つです。 リファンピシンと多くの抗レトロウイルス薬の併用は、リファンピシンによる薬物代謝と輸送に関与する遺伝子の強力な誘導によって引き起こされる薬物間相互作用によって複雑になり、治療下の抗レトロウイルス薬濃度になる可能性があります。 リファンピシンとリトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤 (bPI) との間の薬物間相互作用は、ART に対する WHO 公衆衛生アプローチに従う二次治療の基礎であり、一般的に使用される非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) よりも顕著です。一次治療、および治療用ロピナビル濃度は、ロピナビル/リトナビルまたはリトナビルの用量を大幅に増加させた場合 (「スーパーブースト」) でのみ達成されています。 しかし、これは健康な志願者と HIV に感染した成人に高率の肝毒性をもたらしました。 ロピナビル/リトナビルの「バックボーン」の重要性は、リファンピシンの併用投与による HIV 制御の喪失と耐性の発生のリスクが大きすぎると考えられているため、国際的および国内のガイドラインでは、リファンピシンをロピナビル/リトナビルと併用しないことを推奨しています。 、可能であれば代わりにリファブチンを使用することをお勧めします. リファンピシンをリファブチンに置き換えるこの代替戦略は、リソースが豊富な環境で使用されます。 健康なボランティアを対象とした薬物動態研究では、bPI と一緒に 1 日 300 mg の標準用量を投与すると、リファブチン レベルが大幅に増加することが実証されました。 しかし、用量を減らすと、結果としてリファブチンのレベルが不十分になる可能性があるという懸念もあります（たとえば、ブーランジェらの研究では、10 人中 9 人の患者のリファブチンの最大濃度値が結核の最小発育阻止濃度を下回っていました）。これは、コンパニオン抗結核薬の断続的な投与と合わせて、抗結核療法の失敗または結核の再発につながる可能性があります。 16 人のアフリカ人患者を対象とした最近の PK 研究では、ブーストされたロピナビルと同時投与した場合、標準治療用量でリファブチンのレベルが低いことが確認されました。 さらに、リファマイシンのクラス全体が、抗結核治療の歴史を通じて最適以下に投与されてきたという一般的な懸念があります。 ブーストされたプロテアーゼ阻害剤と一緒に高用量のリファブチンを使用する際の障壁の 1 つは、毒性が大幅に増加する可能性があることです。特に、高用量のリファブチンのよく知られた副作用であるブドウ膜炎 (眼の中間層の炎症) のリスクがあります。 . 2 つ目の潜在的な懸念は、逆方向の相互作用よりも程度は低いものの、高用量のリファブチンもロピナビル レベルを上昇させる可能性があることです。 健康なボランティアにおけるリファブチン-PI 薬物間相互作用に関する研究は、健康な集団では受け入れられない有害事象の発生によって妨げられてきましたが、結核患者の臨床管理では、治療効果を最適化する必要があるため、治療効果の閾値が高くなる可能性があります。治療を中止するか、用量を減らす。

EARNEST は、1,277 人の HIV 感染成人および青少年を対象に、一次抗レトロウイルス療法 (ART) から二次抗レトロウイルス療法 (ART) に切り替えた、オープンで並行群のランダム化比較試験です。 この試験は、14 のセンターと 5 か国 (マラウイ、ウガンダ、ジンバブエ、ケニア、ザンビア) で実施されています。 登録は 2010 年 4 月に開始され、2011 年 4 月までに終了しました。 すべての EARNEST 参加者は、WHO のガイドラインに従って、ブーストされたプロテアーゼ阻害剤 (bPI) である Aluvia に基づく二次レジメンを受けています。 無作為化は、この bPI が標準治療の 2NRTI (アーム A)、新しいインテグラーゼ阻害剤クラスの薬剤、ラルテグラビル (アーム B)、または 12 週間の導入期間のみのラルテグラビルによってサポートされているかどうかであり、その後 bPI に移行します。維持単剤療法（アームC）。 各参加者は 144 週間追跡され、試験の合計期間は 4 年間です (試験は 2013 年に終了します)。

このサブスタディでは、EARNEST 内で bPI を含む ART の二次治療を開始した患者のみを登録します。

  • EARNESTのフォローアップ中に結核を発症した患者。 EARNESTのすべての患者は、ロピナビル/リトナビルベースのレジメンを受けているため、ガイドラインに従ってリファブチン含有結核治療を開始します（リファンピシンは禁忌です）。 これらの患者は、結核治療の開始後できるだけ早くサブスタディに登録されます。
  • -サブスタディスクリーニングの時点でリファブチンベースの結核治療がすでに確立されており、結核治療のコースを完了するまでに少なくとも10週間残っている患者。

EARNEST 参加者のかなりの少数が、試験のフォローアップ中に結核を発症するか、サブスタディ登録時にすでに維持抗結核療法を受けていることが予想されます。 EARNEST の一環として患者が長期的に追跡されるという事実は、大規模な EARNEST 試験の文脈の中で、薬物動態データだけでなく、有害事象の発生率に関する短期および長期の両方のデータを収集するユニークな機会を提供します。

- サブスタディの目的

現在推奨されている 150 mg の週 3 回の bPI 投与量では、リファブチンへの暴露が不十分になる可能性があるという懸念があるため、このパイロットの無作為化非盲検薬物動態サブスタディでは、1 日 150 mg のリファブチンと週 3 回のロピナビル/リトナビルを併用した場合を比較します。 EARNEST 試験における二次 ART の

(i) 毒性 (ii) リファブチン、ロピナビル/リトナビル、ラルテグラビルの薬物動態 (主要な EARNEST 試験のアーム B から登録された参加者のみ) (iii) PK/PD (薬物動態/薬力学) の関係。

- サブスタディ仮説

ロピナビル/リトナビル (150 mg 3 x 週) との併用投与に現在推奨されているリファブチンの用量は、毒性を大幅に増加させることなく、リファブチン曝露を改善しながら、毎日 150 mg に増やすことができます。

研究の種類

介入

入学 (予想される)

140

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • ウガンダ
      • Fort Portal、ウガンダ
        • 募集
        • JCRC Fort Portal
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 副調査官：
          • Mary Kiconco, MBChB
        • 主任研究者：
          • Francis Kiweewa, MBChB
      • Gulu、ウガンダ
        • 募集
        • JCRC Gulu
        • 主任研究者：
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 副調査官：
          • George Abongomera, MBChB
      • Kabale、ウガンダ
        • 募集
        • JCRC Kabale
        • 主任研究者：
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 副調査官：
          • Hillary Alima, MBChB
      • Kakira、ウガンダ
        • 募集
        • JCRC Kakira
        • 主任研究者：
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 副調査官：
          • Samuel Kiirya
      • Kampala、ウガンダ
        • 募集
        • Infectious Diseases Institute (IDI)
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Philippa Easterbrook, MD, MPH, FRCP
        • 副調査官：
          • Andrew Kambugu, MBChB
      • Kampala、ウガンダ
        • 募集
        • JCRC Kampala
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Cissy Kityo Mutuluuza, MSc BMChB
        • 副調査官：
          • Peter Mugyenyi, MBChB, FRCP
      • Kampala、ウガンダ
        • 募集
        • San Raphael of St Francis Hospital, Nsambya
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Pius Okong, MB ChB
        • 副調査官：
          • Raymond Mwebaze, MBChB
      • Mbale、ウガンダ
        • 募集
        • JCRC Mbale
        • 主任研究者：
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 副調査官：
          • Mary Abwola, MBChB
      • Mbarara、ウガンダ
        • 募集
        • JCRC Mbarara
        • 主任研究者：
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Henry Mugerwa, MBChB

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

8年歳以上 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • EARNEST試験でセカンドラインARTを含むブーストされたプロテアーゼ阻害剤（ほぼ独占的にロピナビル/リトナビル、Aluvia）を受けているHIV-1感染成人/青年（12歳以上）
  • -EARNEST試験のフォローアップ中に結核に登録または発症
  • -現在、リファブチンを含む抗結核治療を受けている、または開始する予定がある（つまり、リファブチンへの禁忌がない）
  • 書面によるインフォームドコンセントを提供する人

除外基準:

  • -結核診断時にEARNEST試験ですでに132週に達している患者は、144週のEARNEST訪問の完了を超えて最大12週間追跡するため、実際的な考慮事項の制限として登録されません
  • -結核治療のコースの残りが10週間未満の患者は、12週目の主なPK評価に寄与しないため、登録されません（ウィンドウ10〜14週間）

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：リファブチン週3回
リファブチン 150mg 錠剤を週 3 回 (月～水～金)、毎日のロピナビル/リトナビルと組み合わせて、結核治療期間 (24 週間) の二次 ART の一部として服用
薬：リファブチン
他の名前：
  • マイコブチン
実験的：毎日のリファブチン
リファブチン 150mg 錠剤を毎日ロピナビル/リトナビルと組み合わせて、結核治療期間 (24 週間) の二次 ART の一部として服用
薬：リファブチン
他の名前：
  • マイコブチン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
グレード3/4の有害事象
時間枠：最短24週間、最長100週間
一次分析は、サブスタディの無作為化後にグレード 3 または 4 の有害事象 (AE) を 1 つ以上経験した割合の差であり、リスク差に関する 90% 信頼区間の上限 (グループ 2 -グループ 1) は +20% を下回っています。
最短24週間、最長100週間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
リファブチンとその 25-o-デスアセチル代謝産物の薬物動態パラメーター (集団 PK モデルから)
時間枠：28週間
リファブチンの PK パラメータ (時間濃度曲線 (AUC)、トラフ (Cmin)、見かけの経口クリアランス (CL/F)) を推定するために、ケープタウン大学で毎日および週 3 回のリファブチン投与のために開発されている集団 PK モデルが使用されます。これは、幾何平均 (対数変換された値の ttest) を使用してグループ間で比較されます。
28週間
ロピナビル/リトナビルの薬物動態パラメーター (集団 PK モデルから)
時間枠：28週間
ケープタウン大学で毎日および週 3 回のリファブチン投与のために開発されている集団 PK モデルを使用して、ロピナビルとリトナビルの PK パラメータ (時間濃度曲線 (AUC)、トラフ (Cmin)、見かけの口腔クリアランス (CL/F)) を推定します。 ）、幾何平均を使用してグループ間で比較されます（対数変換された値のttest）。
28週間
ラルテグラビルの薬物動態パラメータ（集団 PK モデルより）
時間枠：28週間
上記の人口 PK モデル。 パラメータには、時間濃度曲線 (AUC)、トラフ (Cmin)、見かけの経口クリアランス (CL/F) が含まれます。
28週間
結核治療への反応
時間枠：24週間または再発/再発時（最大100週間）
24週以降の培養陽性またはその後の再発/再発
24週間または再発/再発時（最大100週間）
リファマイシン耐性
時間枠：24週間または再発/再発時（最大100週間）
24週間または再発/再発時（最大100週間）

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Justine Boles

協力者

Abbott

捜査官

  • 主任研究者：Cissy Kityo Mutuluuza, MSc MBChB、Joint Clinical Research Centre (JCRC)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2011年12月1日

一次修了 (予想される)

2014年1月1日

研究の完了 (予想される)

2014年1月1日

試験登録日

最初に提出

2012年7月30日

QC基準を満たした最初の提出物

2012年8月8日

最初の投稿 (見積もり)

2012年8月13日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2012年8月13日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2012年8月8日

最終確認日

2012年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • ISRCTN13074752

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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