ERNST Rifabutine Farmacokinetiek (PK) Substudie

- Samenvatting Achtergrond en doelstellingen

Het standaard antituberculosegeneesmiddel, rifampicine, heeft belangrijke geneesmiddelinteracties met de hoeksteen van tweedelijnsbehandeling in omgevingen met beperkte middelen, lopinavir/ritonavir (Aluvia-tabletten). Gelijktijdige toediening van rifampicine en lopinavir/ritonavir verlaagt de lopinavir/ritonavir-spiegels in zo'n sterke mate dat de hiv-controle in het gedrang komt en er resistentie kan ontstaan. Daarom bevelen internationale en nationale richtlijnen aan om rifampicine niet samen met lopinavir/ritonavir te gebruiken, maar om in plaats daarvan, indien mogelijk, rifabutine te gebruiken.

De huidige aanbeveling om een ​​verlaagde dosis van 150 mg rifabutine driemaal per week te gebruiken bij toediening met gebooste proteaseremmers (bPI) is gebaseerd op farmacokinetische onderzoeken bij gezonde vrijwilligers die substantiële geneesmiddelinteracties aantonen die leiden tot verhoogde rifabutinespiegels bij standaarddoseringen. Er bestaat echter ook bezorgdheid dat met de verlaagde dosis de resulterende niveaus van rifabutine zouden kunnen leiden tot het mislukken van antituberculosetherapie of terugval van tuberculose. Verder bestaat er algemene bezorgdheid dat de hele klasse van rifamycines in de geschiedenis van de antituberculosebehandeling suboptimaal is gedoseerd. Een belemmering voor het gebruik van een hogere dosis rifabutine met versterkte proteaseremmers is de mogelijkheid van een aanzienlijke toename van de toxiciteit, met name het risico op uveïtis, een algemeen erkende bijwerking van hoge doses rifabutine.

Deze pilot gerandomiseerde open-label farmacokinetische substudie zal daarom 150 mg rifabutine per dag vergelijken met driemaal per week, beide in combinatie met lopinavir/ritonavir als onderdeel van tweedelijns ART in de EARNEST-studie van tweedelijns antiretrovirale therapie, in termen van (i )toxiciteit (ii) farmacokinetiek van rifabutine-, lopinavir/ritonavir-, raltegravir-deelnemers uit arm B van alleen de belangrijkste EARNEST-studie) en (iii) PK/PD-relaties (farmacokinetisch/farmacodynamisch).

- Proefopzet

Een parallelle, open-label, multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde pilot-studie met twee groepen, ingebed in een grotere gerandomiseerde gecontroleerde studie (EARNEST).

- Gedetailleerde achtergrond

Tuberculose is een van de meest voorkomende opportunistische infecties bij HIV-geïnfecteerde mensen die antiretrovirale therapie (ART) gebruiken. Gelijktijdig gebruik van rifampicine en veel antiretrovirale geneesmiddelen wordt bemoeilijkt door interacties tussen geneesmiddelen die worden veroorzaakt door de krachtige inductie van genen die betrokken zijn bij het metabolisme en transport van geneesmiddelen door rifampicine, wat kan resulteren in subtherapeutische concentraties van antiretrovirale geneesmiddelen. Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen rifampicine en met ritonavir versterkte proteaseremmers (bPI), de hoeksteen van tweedelijnstherapie volgens de WHO-benadering van ART voor de volksgezondheid, zijn meer uitgesproken dan met de niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) die gewoonlijk worden gebruikt in eerstelijnstherapie en therapeutische lopinavirconcentraties zijn alleen bereikt met substantieel verhoogde doses lopinavir/ritonavir of ritonavir ("super-boosting"). Dit heeft echter geleid tot hoge levertoxiciteit bij gezonde vrijwilligers en met hiv geïnfecteerde volwassenen. Het belang van de "ruggengraat" van lopinavir/ritonavir is zodanig dat de risico's van verlies van hiv-controle en ontwikkeling van resistentie bij gelijktijdige toediening van rifampicine als te groot worden beschouwd, en daarom bevelen internationale en nationale richtlijnen aan dat rifampicine niet mag worden gebruikt met lopinavir/ritonavir. , en raden liever aan om, indien mogelijk, in plaats daarvan rifabutine te gebruiken. Deze alternatieve strategie om rifampicine te vervangen door rifabutine wordt gevolgd in bronnenrijke omgevingen. Farmacokinetische studies bij gezonde vrijwilligers toonden een substantiële verhoging van de rifabutinespiegels aan bij toediening in de standaarddosis van 300 mg per dag samen met bPI, en daarom zijn de huidige doseringsaanbevelingen 150 mg rifabutine driemaal per week bij toediening met bPI. Er bestaat echter ook bezorgdheid dat met de verlaagde dosis de resulterende niveaus van rifabutine onvoldoende zouden kunnen zijn (9/10 patiënten hadden bijvoorbeeld lage maximale concentratiewaarden voor rifabutine onder de tbc minimale remmende concentratie in een studie van Boulanger et al), en dat dit, samen met intermitterende dosering van de bijbehorende antituberculosemedicijnen, zou kunnen leiden tot het mislukken van de antituberculosetherapie of het terugvallen van tuberculose. Een recent farmacokinetisch onderzoek bij 16 Afrikaanse patiënten heeft bevestigd dat de rifabutinespiegels laag zijn bij de standaarddosering bij gelijktijdige toediening met geboost lopinavir. Verder bestaat er algemene bezorgdheid dat de gehele klasse van rifamycines gedurende de geschiedenis van de antituberculosebehandeling suboptimaal is gedoseerd. Een belemmering voor het gebruik van een hogere dosis rifabutine met gebooste proteaseremmers is de mogelijkheid van een aanzienlijke toename van de toxiciteit, met name het risico op uveïtis (ontsteking van de middelste laag van het oog), een algemeen erkende bijwerking van een hoge dosis rifabutine. . Een tweede mogelijke zorg is dat een hogere dosis rifabutine ook de lopinavirspiegels kan verhogen, zij het in mindere mate dan de interacties in de tegenovergestelde richting. Studies naar rifabutine-PI-geneesmiddelinteracties bij gezonde vrijwilligers werden belemmerd door het optreden van bijwerkingen die onaanvaardbaar zijn in een gezonde populatie, terwijl bij de klinische behandeling van patiënten met tuberculose de noodzaak om de therapeutische werkzaamheid te optimaliseren kan leiden tot een hogere drempel voor stopzetting van de behandeling of verlaging van de dosis.

EARNEST is een open, gerandomiseerde, gecontroleerde studie met parallelle groepen bij 1277 hiv-geïnfecteerde volwassenen en adolescenten die overschakelden van eerste- naar tweedelijns antiretrovirale therapie (ART). De proef wordt uitgevoerd in veertien centra en vijf landen (Malawi, Oeganda, Zimbabwe, Kenia en Zambia). Inschrijving begon in april 2010 en eindigde in april 2011. Alle EARNEST-deelnemers hebben een tweedelijnsregime op basis van een versterkte proteaseremmer (bPI), Aluvia, volgens de richtlijnen van de WHO. De randomisatie is of deze bPI wordt ondersteund door de zorgstandaard 2NRTI's (groep A), een geneesmiddel uit de nieuwe klasse van integraseremmers, raltegravir (groep B) of raltegravir voor een inductieperiode van slechts 12 weken, en vervolgens wordt overgegaan op bPI onderhoudsmonotherapie (arm C). Elke deelnemer wordt gedurende 144 weken gevolgd en de totale duur van de proef is 4 jaar (sluiting studie eind 2013).

Deze substudie zal alleen patiënten inschrijven die zijn begonnen met tweedelijns bPI-bevattende ART binnen EARNEST.

• Die patiënten die tbc ontwikkelen tijdens EARNEST-follow-up. Alle patiënten in EARNEST krijgen regimes op basis van lopinavir/ritonavir en zullen daarom een ​​rifabutine-bevattende tbc-behandeling starten volgens de richtlijnen (rifampicine is gecontra-indiceerd). Deze patiënten zullen zo snel mogelijk na het starten van de tbc-behandeling in het deelonderzoek worden opgenomen.
• Die patiënten die al op rifabutine-gebaseerde tbc-behandeling zijn ingesteld op het moment van substudiescreening en die nog minstens 10 weken te gaan hebben voordat ze hun tbc-behandeling voltooien.

Er wordt verwacht dat een substantiële minderheid van de EARNEST-deelnemers tbc zal ontwikkelen tijdens de follow-up van de studie, of al een anti-tbc-onderhoudsbehandeling zal krijgen bij aanvang van de substudie. Het feit dat patiënten als onderdeel van EARNEST op lange termijn zullen worden gevolgd, biedt een unieke gelegenheid om zowel korte- als langetermijngegevens te verzamelen over de incidentie van bijwerkingen, evenals farmacokinetische gegevens, binnen de context van de grotere EARNEST-studie.

- Deelstudiedoelen

Gezien de bezorgdheid over mogelijke onderblootstelling aan rifabutine met de momenteel aanbevolen dosis van 150 mg driemaal per week met bPI, zal deze pilot gerandomiseerde open-label farmacokinetische substudie daarom 150 mg rifabutine per dag vergelijken met driemaal per week in combinatie met lopinavir/ritonavir ingenomen als onderdeel van tweedelijns ART in de EARNEST-studie, in termen van:

(i) toxiciteit (ii) farmacokinetiek van rifabutine, lopinavir/ritonavir, raltegravir (alleen deelnemers uit arm B van het hoofd-EARNEST-onderzoek) (iii) PK/PD-relaties (farmacokinetisch/farmacodynamisch).

- Substudiehypothese

De dosis rifabutine die momenteel wordt aanbevolen voor gelijktijdige toediening met lopinavir/ritonavir (150 mg 3 x week) kan worden verhoogd tot 150 mg per dag zonder de toxiciteit significant te verhogen en terwijl de blootstelling aan rifabutine wordt verbeterd.