EARNEST 利福布汀药代动力学 (PK) 子研究

- 摘要背景和目标

标准抗结核药物利福平与资源有限环境中二线治疗的基石洛匹那韦/利托那韦（Aluvia 片剂）具有主要的药物相互作用。 利福平和洛匹那韦/利托那韦的同时给药可大大降低洛匹那韦/利托那韦的水平，从而影响 HIV 控制，并可能产生耐药性。 因此，国际和国家指南建议利福平不应与洛匹那韦/利托那韦一起使用，而是建议尽可能使用利福布丁。

当前建议在与增强型蛋白酶抑制剂 (bPI) 一起给药时，每周三次使用减少剂量的 150 mg 利福布汀，这是基于健康志愿者的药代动力学研究，该研究表明大量药物相互作用导致标准剂量下利福布汀水平升高。 然而，也有人担心随着剂量的减少，利福布汀的最终水平可能导致抗结核治疗失败或结核病复发。 此外，人们普遍担心，在整个抗结核治疗的历史中，整个类别的利福霉素都未达到最佳剂量。 将更高剂量的利福布丁与增强的蛋白酶抑制剂一起使用的一个障碍是毒性可能会大幅增加，尤其是葡萄膜炎的风险，这是公认的高剂量利福布丁的副作用。

因此，这项试点随机开放标签药代动力学子研究将比较 150 mg 利福布丁每天与每周三次，两者与洛匹那韦/利托那韦联合作为二线抗逆转录病毒治疗 EARNEST 试验中二线 ART 的一部分，根据（i ) 毒性 (ii) 利福布丁、洛匹那韦/利托那韦、拉替拉韦的药代动力学参与者仅从主要 EARNEST 试验的 B 组入组）和 (iii) PK/PD（药代动力学/药效学）关系。

- 试验设计

一项平行的两组、开放标签、多中心、随机对照试验，嵌入到更大的随机对照试验 (EARNEST) 中。

- 详细背景

结核病是接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 的 HIV 感染者中最常见的机会性感染之一。 利福平和许多抗逆转录病毒药物的同时使用因药物相互作用而复杂化，这是由利福平强效诱导参与药物代谢和转运的基因引起的，这可能导致低于治疗水平的抗逆转录病毒药物浓度。 利福平和利托那韦增强型蛋白酶抑制剂 (bPI) 之间的药物相互作用比世界卫生组织常用的非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 更显着，后者是继 WHO 公共卫生方法后二线治疗的基石一线治疗和洛匹那韦的治疗浓度只有在大幅增加洛匹那韦/利托那韦或利托那韦（“超强”）剂量的情况下才能达到。 然而，这导致健康志愿者和感染 HIV 的成年人发生高肝毒性。 洛匹那韦/利托那韦“骨干”的重要性在于与利福平同时给药导致 HIV 失控和产生耐药性的风险被认为太大，因此国际和国家指南建议利福平不应与洛匹那韦/利托那韦一起使用, 而是建议尽可能使用利福布丁代替。 这种用利福布丁替代利福平的替代策略在资源丰富的环境中得到遵循。 健康志愿者的药代动力学研究表明，当以每天 300 mg 的标准剂量与 bPI 一起给药时，利福布汀水平显着增加，因此目前的剂量建议是 150 mg 利福布汀与 bPI 一起给药时每周三次。 然而，也有人担心随着剂量的减少，利福布汀的最终水平可能不足（例如，在 Boulanger 等人的一项研究中，9/10 的患者利福布汀的最大浓度值低于结核病最小抑制浓度），并且这与伴随抗结核药物的间歇性给药一起，可能导致抗结核治疗失败或结核病复发。 最近一项针对 16 名非洲患者的 PK 研究证实，当与增强型洛匹那韦共同给药时，利福布汀水平低于标准护理剂量。 此外，人们普遍担心，在整个抗结核治疗的历史中，整个类别的利福霉素都未达到最佳剂量。 使用更高剂量的利福布汀和增强型蛋白酶抑制剂的一个障碍是毒性可能会大幅增加，尤其是葡萄膜炎（眼睛中层发炎）的风险，这是公认的高剂量利福布汀的副作用. 第二个潜在的担忧是，更高剂量的利福布丁也可能会增加洛匹那韦的水平，尽管其程度低于相反方向的相互作用。 在健康志愿者中进行的利福布汀-PI 药物相互作用的研究受到健康人群不可接受的不良事件的发生的阻碍，而在结核病患者的临床管理中，优化治疗效果的需要可能导致更高的阈值停止治疗或减少剂量。

EARNEST 是一项开放、平行组、随机对照试验，受试者为 1277 名从一线抗逆转录病毒疗法 (ART) 转为二线抗逆转录病毒疗法 (ART) 的感染 HIV 的成人和青少年。 该试验正在 14 个中心和 5 个国家（马拉维、乌干达、津巴布韦、肯尼亚和赞比亚）进行。 2010年4月开始招生，2011年4月结束。 所有 EARNEST 参与者都按照 WHO 指南接受基于增强型蛋白酶抑制剂 (bPI) Aluvia 的二线治疗方案。 随机化是为了确定该 bPI 是否得到标准护理 2NRTIs（A 组）的支持，这是一种来自新的整合酶抑制剂类的药物，raltegravir（Arm B），或 raltegravir 仅用于 12 周的诱导期，然后转向 bPI维持单药治疗（C 组）。 每个参与者将被跟踪 144 周，试验总持续时​​间为 4 年（2013 年底试验结束）。

该子研究将仅招募在 EARNEST 中启动二线含 bPI ART 的患者。

• 在 EARNEST 随访期间发生结核病的那些患者。 EARNEST 的所有患者都在接受基于洛匹那韦/利托那韦的治疗方案，因此将按照指南开始含利福布汀的结核病治疗（利福平是禁忌症）。 这些患者将在开始 TB 治疗后尽快被纳入子研究。
• 在子研究筛选时已经接受基于利福布汀的 TB 治疗并且在完成其 TB 治疗过程之前至少剩余 10 周的那些患者。

预计有相当一部分 EARNEST 参与者会在试验随访期间患上结核病，或者在进入子研究时已经接受维持性抗结核治疗。 作为 EARNEST 的一部分，患者将被长期随访这一事实提供了一个独特的机会，可以在更大规模的 EARNEST 试验中收集不良事件发生率的短期和长期数据，以及药代动力学数据。

- 子研究目标

考虑到目前推荐的 150 mg 每周三次 bPI 利福布汀潜在暴露不足的担忧，因此这项试点随机开放标签药代动力学子研究将比较每天 150 mg 利福布汀与每周三次联合洛匹那韦/利托那韦作为一部分EARNEST 试验中的二线 ART，在以下方面：

(i) 毒性 (ii) 利福布汀、洛匹那韦/利托那韦、raltegravir 的药代动力学（参与者仅从主要 EARNEST 试验的 B 组入组） (iii) PK/PD（药代动力学/药效学）关系。

- 子研究假设

目前推荐的与洛匹那韦/利托那韦（150 mg，每周 3 次）同时给药的利福布汀剂量可以增加至每天 150 mg，而不会显着增加毒性，同时提供改善的利福布汀暴露。