EARNEST Rifabutin Pharmacokinetics (PK) Substudy

- Sammenfatning Baggrund og mål

Standardlægemidlet mod tuberkulose, rifampicin, har store lægemiddelinteraktioner med hjørnestenen i andenlinjebehandling i ressourcebegrænsede omgivelser, lopinavir/ritonavir (Aluvia-tabletter). Samtidig administration af rifampicin og lopinavir/ritonavir reducerer niveauet af lopinavir/ritonavir i så høj grad, at hiv-kontrollen kompromitteres, og resistens kan udvikles. Derfor anbefaler internationale og nationale retningslinjer, at rifampicin ikke bør anvendes sammen med lopinavir/ritonavir, og snarere anbefaler rifabutin i stedet, hvis det overhovedet er muligt.

Den nuværende anbefaling om at bruge en reduceret dosis på 150 mg rifabutin tre gange ugentligt, når det administreres sammen med boostede proteasehæmmere (bPI) er baseret på farmakokinetiske undersøgelser hos raske frivillige, der viser betydelige lægemiddel-interaktioner, som fører til øgede rifabutinniveauer ved standarddoser. Der er dog også bekymring for, at de resulterende niveauer af rifabutin med den reducerede dosis kan føre til svigt af anti-tuberkulosebehandling eller TB-tilbagefald. Yderligere er der generel bekymring for, at hele klassen af ​​rifamyciner er blevet doseret suboptimalt gennem historien med anti-tuberkulosebehandling. En barriere for at bruge en højere dosis rifabutin med boostede proteasehæmmere er potentialet for væsentlige stigninger i toksicitet, især risikoen for uveitis, som er en velkendt bivirkning af højdosis rifabutin.

Dette pilot randomiserede åbne farmakokinetiske substudie vil derfor sammenligne 150 mg rifabutin dagligt versus tre gange ugentligt, både i kombination med lopinavir/ritonavir taget som en del af andenlinje ART i EARNEST-studiet med andenlinjes antiretroviral behandling, i form af (dvs. ) toksicitet (ii) farmakokinetik af rifabutin, lopinavir/ritonavir, raltegravir-deltagere indrulleret fra arm B af EARNEST hovedforsøg kun) og (iii) PK/PD (farmakokinetiske/farmakodynamiske) sammenhænge.

- Prøvedesign

En parallel to-gruppe, open-label, multicenter, randomiseret kontrolleret pilotforsøg, indlejret i et større randomiseret kontrolleret forsøg (EARNEST).

- Detaljeret baggrund

Tuberkulose er en af ​​de mest almindelige opportunistiske infektioner hos HIV-inficerede mennesker, der tager antiretroviral terapi (ART). Samtidig brug af rifampicin og mange antiretrovirale lægemidler kompliceres af lægemiddel-interaktioner forårsaget af den potente induktion af gener involveret i lægemiddelmetabolisme og transport af rifampicin, hvilket kan resultere i subterapeutiske antiretrovirale lægemiddelkoncentrationer. Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner mellem rifampicin og ritonavir-boostede proteasehæmmere (bPI), hjørnestenen i andenlinjebehandlingen efter WHO's folkesundhedstilgang til ART, er mere markante end med de ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er), der almindeligvis anvendes i førstelinjebehandling, og terapeutiske lopinavirkoncentrationer er kun blevet opnået med væsentligt øgede doser af lopinavir/ritonavir eller ritonavir ("super-boosting"). Dette har dog ført til høje forekomster af hepatotoksicitet hos raske frivillige og HIV-inficerede voksne. Betydningen af ​​"rygraden" af lopinavir/ritonavir er sådan, at risikoen for tab af HIV-kontrol og udvikling af resistens ved samtidig administration af rifampicin anses for at være for stor, og derfor anbefaler internationale og nationale retningslinjer, at rifampicin ikke bør anvendes sammen med lopinavir/ritonavir , og anbefaler hellere, at rifabutin anvendes i stedet, hvis det overhovedet er muligt. Denne alternative strategi med at erstatte rifampicin med rifabutin følges i ressourcerige omgivelser. Farmakokinetiske undersøgelser hos raske frivillige viste en betydelig stigning i rifabutinniveauer, når det blev givet i standarddosis på 300 mg dagligt sammen med bPI, og derfor er de nuværende doseringsanbefalinger 150 mg rifabutin tre gange ugentligt, når det administreres med bPI. Der er dog også bekymring for, at de resulterende niveauer af rifabutin kan være utilstrækkelige med den reducerede dosis (for eksempel havde 9/10 patienter lave maksimale koncentrationsværdier for rifabutin under den minimale TB-hæmmende koncentration i en undersøgelse af Boulanger et al). og at dette sammen med intermitterende dosering af ledsagende antituberkuloselægemidler kan føre til svigt af anti-tuberkulosebehandling eller TB-tilbagefald. En nylig PK-undersøgelse med 16 afrikanske patienter har bekræftet, at rifabutinniveauet er lavt ved standardbehandlingsdosis, når det administreres sammen med boostet lopinavir. Yderligere er der generel bekymring for, at hele klassen af ​​rifamyciner er blevet doseret suboptimalt gennem antituberkulosebehandlingens historie. En barriere for at bruge en højere dosis rifabutin med boostede proteasehæmmere er potentialet for væsentlige stigninger i toksicitet, især risikoen for uveitis (betændelse i øjets midterste lag), som er en velkendt bivirkning af højdosis rifabutin . En anden potentiel bekymring er, at en højere dosis rifabutin også kan øge lopinavirniveauet, omend i mindre grad end interaktionerne i den modsatte retning. Undersøgelser af rifabutin-PI lægemiddel-lægemiddelinteraktioner hos raske frivillige er blevet hæmmet af forekomsten af ​​uønskede hændelser, som er uacceptable i en rask befolkning, hvorimod behovet for at optimere den terapeutiske effekt i klinisk behandling af patienter med TB kan føre til en højere tærskel for seponering af behandlingen eller reduktion af dosis.

EARNEST er en åben, parallel gruppe, randomiseret kontrolleret undersøgelse med 1277 HIV-inficerede voksne og unge, der skifter fra første- til andenlinje antiretroviral behandling (ART). Retssagen gennemføres i fjorten centre og fem lande (Malawi, Uganda, Zimbabwe, Kenya og Zambia). Tilmeldingen startede i april 2010 og sluttede i april 2011. Alle EARNEST-deltagere har en andenlinjebehandling baseret på en boostet proteasehæmmer (bPI), Aluvia, efter WHOs retningslinjer. Randomiseringen går ud på, om denne bPI understøttes af standardbehandlingen 2NRTI'er (arm A), et lægemiddel fra den nye integrasehæmmerklasse, raltegravir (arm B) eller raltegravir i en induktionsperiode på kun 12 uger, og derefter flyttes til bPI vedligeholdelses monoterapi (arm C). Hver deltager vil blive fulgt i 144 uger, og den samlede varighed af forsøget vil være 4 år (forsøgsafslutning ultimo 2013).

Dette delstudie vil kun inkludere patienter, der har påbegyndt andenlinje bPI-holdig ART inden for EARNEST.

• De patienter, der udvikler TB under EARNEST opfølgning. Alle patienter i EARNEST får lopinavir/ritonavir-baserede regimer og vil derfor påbegynde rifabutin-holdig TB-behandling i henhold til retningslinjerne (rifampicin er kontraindiceret). Disse patienter vil blive optaget i delstudiet så hurtigt som muligt efter påbegyndt TB-behandling.
• De patienter, der allerede er etableret på rifabutin-baseret TB-behandling på tidspunktet for delundersøgelsesscreeningen, og som har mindst 10 uger tilbage, før de afslutter deres TB-behandlingsforløb.

Det forventes, at et betydeligt mindretal af EARNEST-deltagere vil udvikle TB under forsøgsopfølgningen eller allerede vil være i vedligeholdelses-anti-TB-terapi ved start af delstudiet. Det faktum, at patienter vil blive fulgt på lang sigt som en del af EARNEST, giver en unik mulighed for at indsamle både kort- og langsigtede data om forekomsten af ​​uønskede hændelser, samt farmakokinetiske data, inden for rammerne af det større EARNEST-forsøg.

- Delstudiemål

I lyset af bekymringerne om potentiel undereksponering for rifabutin med den aktuelt anbefalede dosis på 150 mg tre gange ugentligt med bPI, vil dette randomiserede, åbne farmakokinetiske pilotstudie derfor sammenligne 150 mg rifabutin dagligt versus tre gange ugentligt i kombination med lopinavir/ritonavir taget som en del af anden linje ART i EARNEST-forsøget i form af:

(i) toksicitet (ii) farmakokinetik af rifabutin, lopinavir/ritonavir, raltegravir (deltagere tilmeldt kun fra arm B i EARNEST hovedforsøg) (iii) PK/PD (farmakokinetiske/farmakodynamiske) sammenhænge.

- Delstudie hypotese

Den dosis rifabutin, der i øjeblikket anbefales til samtidig administration med lopinavir/ritonavir (150 mg 3 x uge) kan øges til 150 mg dagligt uden at øge toksiciteten væsentligt og samtidig give forbedret rifabutineksponering.