EARNEST 리파부틴 약동학(PK) 하위 연구

- 요약 배경 및 목표

표준 항결핵제인 리팜피신은 자원이 제한된 환경에서 2차 요법의 초석인 로피나비르/리토나비르(알루비아 정제)와 주요 약물-약물 상호작용을 합니다. 리팜피신과 로피나비르/리토나비르의 동시 투여는 로피나비르/리토나비르 수치를 HIV 통제가 손상되고 내성이 발생할 수 있는 정도로 크게 감소시킵니다. 따라서 국제 및 국내 가이드라인에서는 리팜피신을 로피나비르/리토나비르와 함께 사용해서는 안 되며 가능하면 리파부틴을 대신 사용하도록 권장하고 있습니다.

증가된 프로테아제 억제제(bPI)와 함께 투여할 때 매주 3회 150mg 리파부틴의 감소된 용량을 사용하는 현재 권장 사항은 표준 용량에서 증가된 리파부틴 수준으로 이어지는 실질적인 약물-약물 상호 작용을 입증하는 건강한 지원자에 대한 약동학 연구를 기반으로 합니다. 그러나 감소된 용량으로 결과적인 리파부틴 수준이 항결핵 요법의 실패 또는 결핵 재발로 이어질 수 있다는 우려도 있습니다. 또한, 항결핵 치료의 역사를 통틀어 전체 부류의 리파마이신이 최적 이하로 투여되었다는 일반적인 우려가 있습니다. 부스팅된 프로테아제 억제제와 함께 고용량의 리파부틴을 사용하는 것에 대한 한 가지 장벽은 독성, 특히 고용량 리파부틴의 잘 알려진 부작용인 포도막염의 위험이 상당히 증가할 가능성이 있다는 것입니다.

따라서 이 예비 무작위 공개 약동학 하위 연구는 2차 항레트로바이러스 요법의 EARNEST 시험에서 2차 항레트로바이러스 요법의 일부로 취한 로피나비르/리토나비르와 함께 매일 150mg 리파부틴과 매주 3회를 비교합니다. )독성 (ii) 주요 EARNEST 시험의 아암 B에서만 등록된 리파부틴, 로피나비르/리토나비르, 랄테그라비르 참가자의 약동학 및 (iii) PK/PD(약동학/약력학) 관계.

- 시험 설계

더 큰 규모의 무작위 통제 시험(EARNEST)에 포함된 병렬 2개 그룹, 개방형, 다중 센터, 무작위 통제 파일럿 시험.

- 자세한 배경

결핵은 항레트로바이러스 요법(ART)을 받는 HIV 감염자에서 가장 흔한 기회 감염 중 하나입니다. 리팜피신과 많은 항레트로바이러스 약물의 동시 사용은 리팜피신에 의한 약물 대사 및 수송에 관여하는 유전자의 강력한 유도로 인한 약물-약물 상호작용으로 인해 복잡해지며, 이는 치료 수준 이하의 항레트로바이러스 약물 농도를 초래할 수 있습니다. 리팜피신과 ART에 대한 WHO 공중 보건 접근 방식에 따른 2차 요법의 초석인 리팜피신과 bPI(ritonavir-boosted protease inhibitors) 사이의 약물-약물 상호작용은 1차 요법 및 치료적 로피나비르 농도는 로피나비르/리토나비르 또는 리토나비르("슈퍼-부스팅")의 용량을 상당히 증가시킨 경우에만 달성되었습니다. 그러나 이것은 건강한 지원자와 HIV에 감염된 성인에서 높은 비율의 간독성으로 이어졌습니다. 로피나비르/리토나비르 "백본"의 중요성은 리팜피신의 병용 투여에 따른 HIV 조절 상실 및 내성 발달 위험이 너무 크다고 간주되므로 국제 및 국가 지침에서는 리팜피신을 로피나비르/리토나비르와 함께 사용해서는 안 된다고 권장합니다. , 오히려 가능하면 리파부틴을 대신 사용하는 것이 좋습니다. 리팜피신을 리파부틴으로 대체하는 이 대체 전략은 자원이 풍부한 환경에서 따릅니다. 건강한 지원자를 대상으로 한 약동학 연구에서 bPI와 함께 매일 300mg의 표준 용량을 투여했을 때 리파부틴 수치가 상당히 증가한 것으로 나타났습니다. 따라서 현재 권장 용량은 bPI와 함께 투여할 때 매주 3회 150mg 리파부틴입니다. 그러나 감소된 용량으로 인해 리파부틴의 결과 수준이 부적절할 수 있다는 우려도 있습니다(예를 들어, Boulanger 등의 연구에서 9/10 환자는 TB 최소 억제 농도 미만의 리파부틴에 대한 최대 농도 값이 낮았습니다). 그리고 동반 항결핵제의 간헐적 투여와 함께 항결핵 치료의 실패 또는 결핵 재발로 이어질 수 있습니다. 16명의 아프리카 환자를 대상으로 한 최근 PK 연구에서 추가 로피나비르와 함께 투여할 때 표준 치료 용량에서 리파부틴 수치가 낮다는 것이 확인되었습니다. 또한, 항결핵 치료의 역사를 통틀어 전체 종류의 리파마이신이 최적 이하로 투여되었다는 일반적인 우려가 있습니다. 부스팅된 프로테아제 억제제와 함께 고용량의 리파부틴을 사용하는 것에 대한 한 가지 장벽은 독성, 특히 고용량 리파부틴의 잘 알려진 부작용인 포도막염(눈 중간층의 염증)의 위험이 상당히 증가할 가능성이 있다는 것입니다. . 두 번째 잠재적인 우려는 반대 방향의 상호 작용보다 적은 정도이지만 더 높은 용량의 리파부틴이 로피나비르 수치를 증가시킬 수 있다는 것입니다. 건강한 지원자에 대한 리파부틴-PI 약물 상호작용에 대한 연구는 건강한 집단에서 용납할 수 없는 부작용의 발생으로 인해 방해를 받았지만, 결핵 환자의 임상 관리에서 치료 효능을 최적화해야 하는 필요성은 더 높은 역치로 이어질 수 있습니다. 치료를 중단하거나 복용량을 줄입니다.

EARNEST는 1277명의 HIV 감염 성인 및 청소년을 대상으로 1차 항레트로바이러스 요법(ART)에서 2차 항레트로바이러스 요법(ART)으로 전환하는 공개 병렬 그룹 무작위 통제 시험입니다. 임상시험은 14개 센터와 5개국(말라위, 우간다, 짐바브웨, 케냐, 잠비아)에서 진행되고 있습니다. 등록은 2010년 4월에 시작되어 2011년 4월에 완료되었습니다. 모든 EARNEST 참가자는 WHO 지침에 따라 부스팅 프로테아제 억제제(bPI)인 Aluvia를 기반으로 하는 2차 요법을 받습니다. 무작위화는 이 bPI가 치료 표준 2NRTI(Arm A), 새로운 인테그라제 억제제 계열의 약물, 랄테그라비르(B군) 또는 유도 기간 12주 동안만 랄테그라비르에 의해 지원되는지 여부에 따라 bPI로 이동합니다. 유지 단독요법(A군 C). 각 참가자는 144주 동안 추적되며 총 시험 기간은 4년입니다(2013년 시험 종료).

이 하위 연구는 EARNEST 내에서 2차 bPI 포함 ART를 시작한 환자만 등록합니다.

• EARNEST 후속 조치 중에 결핵이 발생한 환자. EARNEST의 모든 환자는 로피나비르/리토나비르 기반 요법을 받고 있으므로 지침에 따라 리파부틴 함유 결핵 치료를 시작합니다(리팜피신은 금기 사항임). 이 환자들은 결핵 치료를 시작한 후 가능한 한 빨리 하위 연구에 등록될 것입니다.
• 하위 연구 스크리닝 시점에 이미 리파부틴 기반 결핵 치료를 받고 있고 결핵 치료 과정을 완료하기까지 남은 기간이 최소 10주인 환자.

EARNEST 참가자의 상당수가 시험 후속 조치 중에 TB를 개발하거나 하위 연구 항목에서 이미 항결핵 유지 요법을 받고 있을 것으로 예상됩니다. EARNEST의 일부로 환자를 장기간 추적한다는 사실은 더 큰 EARNEST 시험의 맥락에서 부작용 발생률에 대한 단기 및 장기 데이터와 약동학 데이터를 모두 수집할 수 있는 고유한 기회를 제공합니다.

- 하위 연구 목표

bPI와 함께 현재 권장되는 용량인 주 3회 150mg의 리파부틴에 대한 노출 부족 가능성에 대한 우려를 감안할 때, 이 예비 무작위 공개 약동학 하위 연구는 따라서 일부로 취한 로피나비르/리토나비르와 병용하여 매일 150mg 리파부틴과 주 3회를 비교합니다. EARNEST 시험에서 두 번째 라인 ART의 측면에서:

(i) 독성 (ii) 리파부틴, 로피나비르/리토나비르, 랄테그라비르의 약동학(주요 EARNEST 시험의 아암 B에서만 등록된 참가자) (iii) PK/PD(약동학/약력학) 관계.

- 하위 연구 가설

로피나비르/리토나비르(150 mg 3 x 주)와의 병용 투여에 현재 권장되는 리파부틴의 용량은 독성을 크게 증가시키지 않고 개선된 리파부틴 노출을 제공하면서 매일 150 mg으로 증가할 수 있습니다.