Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

EARNEST Rifabutin Farmakokinetik (PK) delstudie

8 augusti 2012 uppdaterad av: Justine Boles

Toxicitet och farmakokinetik för olika Rifabutindoser hos HIV-infekterade vuxna och ungdomar som tar Lopinavir/ritonavir som andra linjens antiretroviral terapi (ART) (EARNEST Rifabutin PK-substudie)

- Bakgrund och studiemål?

Vissa av de läkemedel som används för att behandla HIV (antiretrovirala medel, eller ARV) kan påverka blodnivåerna av andra läkemedel som används för att behandla tuberkulos - en så kallad "drug-drug interaction". Det huvudsakliga läkemedlet som används i andrahandsbehandlingen, Aluvia (lopinavir/ritonavir), är ett av de läkemedel som har denna effekt. Detta är anledningen till att personer på andra linjens ARV vanligtvis inte kan använda ett av de viktigaste TB-läkemedlen, "rifampicin", utan istället kommer att ordineras ett något annorlunda läkemedel som kallas "rifabutin", som påverkas mindre av dessa läkemedels-läkemedelsinteraktioner. Även om blodnivåerna av rifabutin inte påverkas lika hårt av Aluvia som blodnivåerna av rifampicin, ökar fortfarande rifabutinnivåerna i blodet mycket genom att ta Aluvia samtidigt. Detta kan leda till högre nivåer av biverkningar eftersom det finns mer läkemedel i kroppen. Så tidigare har läkare föreslagit att istället för att ta rifabutin varje dag med Aluvia, bör det bara tas tre gånger i veckan, på måndagar, onsdagar och fredagar. Men under de senaste 2 åren har nya studier föreslagit att denna kur tre gånger i veckan kanske inte räcker och att den kanske inte helt botar TB. Så syftet med denna studie är att ta reda på om att ta rifabutin varje dag med Aluvia verkligen leder till fler biverkningar, och om rifabutin tre gånger i veckan med Aluvia verkligen leder till mycket lägre nivåer av rifabutin i blodet.

– Vem kan delta?

Denna delstudie är specifikt för personer som redan tar anti-TB-läkemedel i EARNEST, eller som behöver börja anti-TB-läkemedel medan de är i EARNEST-prövningen.

– Vad innebär studien?

Deltagare kommer att väljas ut (av en slump, valda av en dator) till en av följande två rifabutingrupper:

Grupp 1: Rifabutin (150 mg) tas tre gånger i veckan på måndag/onsdag/fredag ​​Grupp 2: Rifabutin (150 mg) tas varje dag Dessa dagar ska en kapsel rifabutin (150 mg) tas på morgonen genom munnen .

Deltagarna kommer att bli ombedda att besöka kliniken 2 och 12 veckor efter att de gått in i delstudien, sedan var sjätte vecka fram till slutet av sin TB-behandling, och sedan återgå till sitt vanliga EARNEST-uppföljningsschema. Detta är ungefär samma besöksschema för personer med TB som vanligtvis ses oftare än de utan TB, oavsett om patienterna går med i denna delstudie eller inte. Det 2 veckor långa besöket är specifikt för att utredarna ska kunna se till att deltagarna mår bra på rifabutin och noggrant kontrollera att de inte har några biverkningar. Vid alla dessa besök (inklusive dagen då deltagarna anmäler sig till delstudien) kommer utredarna att ta ytterligare 10 ml (två teskedar) blod för att göra laboratorietester för biverkningar av rifabutin och för att mäta nivåerna av rifabutin och andra ARV. i blodet - dessa kallas "farmakokinetiska" eller "PK" studier. På dagen för dessa besök bör deltagarna inte ta sin dos av rifabutin förrän efter denna blodtagning, så att utredarna kan mäta den lägsta mängden läkemedel som sannolikt finns i blodet. Istället bör deltagarna ta med sig rifabutindosen till kliniken så att de kan ta den direkt efter blodtagningen. Vid besöket 12 veckor efter start av rifabutin måste deltagarna stanna på kliniken för en andra blodtagning på ~3 ml (en halv tesked) cirka 4 timmar efter att de tagit rifabutindosen omedelbart efter den första blodtagningen. Vi använder detta andra prov för att se hur snabbt rifabutin kommer in i blodet. Vid detta speciella besök kommer utredarna att se till att deltagarna först ses så tidigt som möjligt, så att de inte behöver stanna längre än nödvändigt för att den andra blodtagningen ska tas fyra timmar senare. Efter att deltagarna har avslutat sin TB-behandling kommer de att stanna i EARNEST till slutet av försöket (144 veckor på andrahandsbehandling).

- Vilka är de möjliga fördelarna och riskerna med att delta?

Om deltagarna tilldelas grupp 1 (150 mg rifabutin tre gånger i veckan) finns det en risk att de kan ha lägre nivåer av rifabutin i ditt blod och detta kan vara mindre effektivt vid behandling av tbc. Däremot bör deltagarna ha färre biverkningar. Om deltagarna däremot tilldelas grupp 2 (150 mg rifabutin dagligen) finns risken att de kan få fler biverkningar, men nivåerna av rifabutin i blodet bör vara mer än tillräckligt höga för att ha en god chans att bota TB. Att ta blod kan orsaka visst obehag och/eller blåmärken hos vissa personer. Det är för närvarande omöjligt att veta vilken rifabutinregim som skulle vara bäst och deltagarna kan under kommande år upptäcka att de kanske eller kanske inte har fått den bästa behandlingen.

  • Varifrån kommer studien?

    9 EARNEST platser i Uganda enligt följande: JCRC Kampala, IDI, San Raphael of St Francis Hospital (Nsambya), JCRC Mbarara, JCRC Mbale, JCRC Kabale, JCRC Kakira, JCRC Gulu

  • När startar studien och hur länge förväntas den pågå?

Start 05/03/2012 slut den 31/01/2014

– Vem finansierar studien? Abbott

Studieöversikt

Status

Okänd

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

- Sammanfattning Bakgrund och mål

Standardläkemedlet mot tuberkulos, rifampicin, har stora läkemedelsinteraktioner med hörnstenen i andra linjens behandling i resursbegränsade miljöer, lopinavir/ritonavir (Aluvia-tabletter). Samtidig administrering av rifampicin och lopinavir/ritonavir minskar nivåerna av lopinavir/ritonavir i så hög grad att HIV-kontrollen äventyras och resistens kan utvecklas. Därför rekommenderar internationella och nationella riktlinjer att rifampicin inte ska användas tillsammans med lopinavir/ritonavir, utan rekommenderar snarare att rifabutin används istället om det överhuvudtaget är möjligt.

Den nuvarande rekommendationen att använda en reducerad dos på 150 mg rifabutin tre gånger i veckan när det administreras med boostade proteashämmare (bPI) är baserad på farmakokinetiska studier på friska frivilliga som visar betydande läkemedelsinteraktioner som leder till ökade rifabutinnivåer vid standarddoser. Det finns emellertid också oro för att de resulterande nivåerna av rifabutin med den reducerade dosen kan leda till misslyckande av behandling mot tuberkulos eller återfall av tuberkulos. Vidare finns det allmän oro för att hela klassen av rifamyciner har doserats suboptimalt genom historien om anti-tuberkulosbehandling. En barriär för att använda en högre dos rifabutin med förstärkta proteashämmare är potentialen för betydande ökningar av toxicitet, särskilt risken för uveit som är en välkänd biverkning av högdos rifabutin.

Denna randomiserade, öppna farmakokinetiska pilotstudie kommer därför att jämföra 150 mg rifabutin dagligen mot tre gånger i veckan, båda i kombination med lopinavir/ritonavir taget som en del av andra linjens ART i EARNEST-studien av andra linjens antiretroviral terapi, i termer av (dvs. )toxicitet (ii) farmakokinetiken för rifabutin, lopinavir/ritonavir, raltegravirdeltagare inkluderade endast från arm B i huvudprövningen av EARNEST) och (iii) PK/PD (farmakokinetiska/farmakodynamiska) samband.

- Provdesign

En parallell två-grupps, öppen, multicenter, randomiserad kontrollerad pilotstudie, inbäddad i en större randomiserad kontrollerad studie (EARNEST).

- Detaljerad bakgrund

Tuberkulos är en av de vanligaste opportunistiska infektionerna hos HIV-infekterade personer som tar antiretroviral terapi (ART). Samtidig användning av rifampicin och många antiretrovirala läkemedel kompliceras av läkemedelsinteraktioner orsakade av den potenta induktionen av gener involverade i läkemedelsmetabolism och transport av rifampicin, vilket kan resultera i subterapeutiska antiretrovirala läkemedelskoncentrationer. Läkemedels-läkemedelsinteraktioner mellan rifampicin och ritonavir-boostrade proteashämmare (bPI), hörnstenen i andra linjens behandling enligt WHO:s folkhälsosyn på ART, är mer markant än med de icke-nukleosid omvända transkriptashämmare (NNRTI) som vanligtvis används i förstahandsbehandling och terapeutiska lopinavirkoncentrationer har endast uppnåtts med väsentligt ökade doser av lopinavir/ritonavir eller ritonavir ("super-boosting"). Detta har dock lett till höga nivåer av hepatotoxicitet hos friska frivilliga och HIV-infekterade vuxna. Vikten av "ryggraden" av lopinavir/ritonavir är sådan att riskerna för förlust av HIV-kontroll och utveckling av resistens vid samtidig administrering av rifampicin anses vara för stor, och därför rekommenderar internationella och nationella riktlinjer att rifampicin inte ska användas tillsammans med lopinavir/ritonavir , och rekommenderar snarare att rifabutin används istället om det överhuvudtaget är möjligt. Denna alternativa strategi att ersätta rifampicin med rifabutin följs i resursrika miljöer. Farmakokinetiska studier på friska frivilliga visade en avsevärd ökning av rifabutinnivåerna när det gavs i standarddosen på 300 mg dagligen tillsammans med bPI, och därför är de nuvarande doseringsrekommendationerna 150 mg rifabutin tre gånger i veckan när det administreras med bPI. Det finns emellertid också oro för att de resulterande nivåerna av rifabutin kan vara otillräckliga med den reducerade dosen (till exempel hade 9/10 patienter låga maximala koncentrationsvärden för rifabutin under den lägsta TB-hämmande koncentrationen i en studie av Boulanger et al). och att detta, tillsammans med intermittent dosering av de kompletterande antituberkulosläkemedlen, skulle kunna leda till misslyckande av anti-tuberkulosbehandlingen eller återfall av tuberkulos. En nyligen genomförd PK-studie på 16 afrikanska patienter har bekräftat att rifabutinnivåerna är låga vid standarddosen när det administreras samtidigt med boostat lopinavir. Vidare finns det en allmän oro för att hela klassen av rifamyciner har doserats suboptimalt genom antituberkulosbehandlingens historia. En barriär för att använda en högre dos rifabutin med förstärkta proteashämmare är potentialen för betydande ökningar av toxicitet, särskilt risken för uveit (inflammation i ögats mittskikt) som är en välkänd biverkning av högdos rifabutin . En andra potentiell oro är att en högre dos rifabutin också kan öka lopinavirnivåerna, om än i mindre utsträckning än interaktionerna i motsatt riktning. Studier av rifabutin-PI-läkemedelsinteraktioner hos friska frivilliga har försvårats av förekomsten av biverkningar som är oacceptabla i en frisk befolkning, medan i klinisk behandling av patienter med tuberkulos kan behovet av att optimera den terapeutiska effekten leda till en högre tröskel för avbryta behandlingen eller minska dosen.

EARNEST är en randomiserad, kontrollerad prövning med öppen parallellgrupp med 1277 HIV-infekterade vuxna och ungdomar som byter från första till andra linjens antiretroviral behandling (ART). Rättegången genomförs i fjorton centra och fem länder (Malawi, Uganda, Zimbabwe, Kenya och Zambia). Registreringen startade i april 2010 och avslutades i april 2011. Alla EARNEST-deltagare har en andrahandsbehandling baserad på en boostad proteashämmare (bPI), Aluvia, enligt WHO:s riktlinjer. Randomiseringen avser om denna bPI stöds av standardvården 2NRTIs (arm A), ett läkemedel från den nya integrashämmarklassen, raltegravir (arm B) eller raltegravir under en induktionsperiod på endast 12 veckor, för att sedan gå över till bPI underhållsmonoterapi (arm C). Varje deltagare kommer att följas i 144 veckor, och den totala varaktigheten av försöket kommer att vara 4 år (försöket avslutas i slutet av 2013).

Denna delstudie kommer endast att inkludera patienter som har påbörjat andra linjens bPI-innehållande ART inom EARNEST.

  • De patienter som utvecklar TB under EARNEST uppföljning. Alla patienter i EARNEST får lopinavir/ritonavir-baserade regimer och kommer därför att initiera rifabutin-innehållande TB-behandling enligt riktlinjerna (rifampicin är kontraindicerat). Dessa patienter kommer att skrivas in i delstudien så snart som möjligt efter påbörjad TB-behandling.
  • De patienter som redan är etablerade på rifabutinbaserad TB-behandling vid tidpunkten för delstudiescreeningen och som har minst 10 veckor kvar innan de avslutar sin TB-behandling.

Det förväntas att en betydande minoritet av EARNEST-deltagare kommer att utveckla tuberkulos under uppföljning av försöket, eller kommer redan att gå på underhållsbehandling mot tuberkulos när delstudien påbörjas. Det faktum att patienter kommer att följas långsiktigt som en del av EARNEST ger en unik möjlighet att samla in både kort- och långtidsdata om förekomsten av biverkningar, såväl som farmakokinetiska data, inom ramen för den större EARNEST-studien.

- Delstudiemål

Med tanke på farhågorna om potentiell underexponering för rifabutin med den för närvarande rekommenderade dosen på 150 mg tre gånger i veckan med bPI, kommer denna pilot randomiserade öppna farmakokinetiska substudie därför att jämföra 150 mg rifabutin dagligen mot tre gånger i veckan i kombination med lopinavir/ritonavir som en del andra linjens ART i EARNEST-försöket, i termer av:

(i) toxicitet (ii) farmakokinetik för rifabutin, lopinavir/ritonavir, raltegravir (deltagare inkluderade endast från arm B i huvudstudien i EARNEST) (iii) PK/PD (farmakokinetiska/farmakodynamiska) samband.

- Delstudiehypotes

Den dos av rifabutin som för närvarande rekommenderas för samtidig administrering med lopinavir/ritonavir (150 mg 3 gånger i veckan) kan ökas till 150 mg dagligen utan att signifikant öka toxiciteten och samtidigt ge förbättrad rifabutinexponering.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Förväntat)

140

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Uganda
      • Fort Portal, Uganda
        • Rekrytering
        • JCRC Fort Portal
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Underutredare:
          • Mary Kiconco, MBChB
        • Huvudutredare:
          • Francis Kiweewa, MBChB
      • Gulu, Uganda
        • Rekrytering
        • JCRC Gulu
        • Huvudutredare:
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Underutredare:
          • George Abongomera, MBChB
      • Kabale, Uganda
        • Rekrytering
        • JCRC Kabale
        • Huvudutredare:
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Underutredare:
          • Hillary Alima, MBChB
      • Kakira, Uganda
        • Rekrytering
        • JCRC Kakira
        • Huvudutredare:
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Underutredare:
          • Samuel Kiirya
      • Kampala, Uganda
        • Rekrytering
        • Infectious Diseases Institute (IDI)
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Philippa Easterbrook, MD, MPH, FRCP
        • Underutredare:
          • Andrew Kambugu, MBChB
      • Kampala, Uganda
        • Rekrytering
        • JCRC Kampala
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Cissy Kityo Mutuluuza, MSc BMChB
        • Underutredare:
          • Peter Mugyenyi, MBChB, FRCP
      • Kampala, Uganda
        • Rekrytering
        • San Raphael of St Francis Hospital, Nsambya
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Pius Okong, MB ChB
        • Underutredare:
          • Raymond Mwebaze, MBChB
      • Mbale, Uganda
        • Rekrytering
        • JCRC Mbale
        • Huvudutredare:
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Underutredare:
          • Mary Abwola, MBChB
      • Mbarara, Uganda
        • Rekrytering
        • JCRC Mbarara
        • Huvudutredare:
          • Francis Kiweewa, MBChB
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Henry Mugerwa, MBChB

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

8 år och äldre (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • HIV-1-infekterade vuxna/ungdomar (12 år och äldre) som får förstärkt proteashämmare (nästan uteslutande lopinavir/ritonavir, Aluvia) som innehåller andra linjens ART inom EARNEST-studien
  • Inskriven med eller utvecklar TB under uppföljning av EARNEST-prövningen
  • Får för närvarande eller planerar att påbörja behandling mot tuberkulos som innehåller rifabutin (dvs inga kontraindikationer mot rifabutin)
  • Som ger skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

  • Patienter som redan har nått vecka 132 i EARNEST-studien vid tidpunkten för TB-diagnos kommer inte att registreras eftersom praktiska överväganden begränsar uppföljningen upp till 12 veckor efter avslutad vecka 144 EARNEST-besöket
  • Patienter som har mindre än 10 veckor kvar av sin TB-behandling kommer inte att inskrivas eftersom de inte kommer att bidra till den huvudsakliga PK-utvärderingen vid vecka 12 (fönster 10-14 veckor)

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Rifabutin tre gånger i veckan
Rifabutin 150mg tablett tre gånger i veckan (mån-ons-fre) i kombination med dagligt lopinavir/ritonavir som tas som en del av andra linjens ART under behandling med tuberkulos (24 veckor)
Läkemedel: Rifabutin
Andra namn:
  • Mycobutin
Experimentell: Rifabutin dagligen
Rifabutin 150 mg tablett dagligen i kombination med dagligt lopinavir/ritonavir som tas som en del av andra linjens ART under behandling med tuberkulos (24 veckor)
Läkemedel: Rifabutin
Andra namn:
  • Mycobutin

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Biverkningar av grad 3/4
Tidsram: Minst 24 veckor, max 100 veckor
Den primära analysen kommer att vara skillnaden i andelar som någonsin upplever en eller flera grad 3 eller 4 biverkningar (AE) efter delstudiesrandomisering, med icke-underlägsenhet visad om den övre gränsen för 90 % konfidensintervall runt riskskillnaden (Grupp 2 - Grupp 1) ligger under +20%.
Minst 24 veckor, max 100 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Rifabutin och dess 25-o-desacetylmetabolit farmakokinetiska parametrar (från en populations-PK-modell)
Tidsram: 28 veckor
Populations-PK-modeller som utvecklas vid University of Capetown för daglig och tre gånger veckovis dosering av rifabutin kommer att användas för att uppskatta rifabutin-PK-parametrar (tidskoncentrationskurva (AUC), dalgång (Cmin) och skenbart oralt clearance (CL/F)), som kommer att jämföras mellan grupper med hjälp av geometriska medel (ttest för de log-transformerade värdena).
28 veckor
Lopinavir/ritonavir farmakokinetiska parametrar (från en populations-PK-modell)
Tidsram: 28 veckor
Populations-PK-modeller som utvecklas vid University of Capetown för daglig och tre gånger veckovis dosering av rifabutin kommer att användas för att uppskatta lopinavir- och ritonavir-PK-parametrar (tidskoncentrationskurva (AUC), dalgång (Cmin) och skenbart oralt clearance (CL/F) ), som kommer att jämföras mellan grupper med hjälp av geometriska medel (ttest för de log-transformerade värdena).
28 veckor
Raltegravirs farmakokinetiska parametrar (från en populations-PK-modell)
Tidsram: 28 veckor
Populations-PK-modeller enligt ovan. Parametrar inkluderar tidskoncentrationskurva (AUC), dalgång (Cmin) och skenbart oralt clearance (CL/F)
28 veckor
Svar på TB-terapi
Tidsram: 24 veckor eller vid återfall/återfall (upp till max 100 veckor)
Odlingspositiv vid 24 veckor eller efterföljande återfall/recidiv
24 veckor eller vid återfall/återfall (upp till max 100 veckor)
Rifamycinresistens
Tidsram: 24 veckor eller vid återfall/återfall (upp till max 100 veckor)
24 veckor eller vid återfall/återfall (upp till max 100 veckor)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Justine Boles

Samarbetspartners

Abbott

Utredare

  • Huvudutredare: Cissy Kityo Mutuluuza, MSc MBChB, Joint Clinical Research Centre (JCRC)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 december 2011

Primärt slutförande (Förväntat)

1 januari 2014

Avslutad studie (Förväntat)

1 januari 2014

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

30 juli 2012

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

8 augusti 2012

Första postat (Uppskatta)

13 augusti 2012

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

13 augusti 2012

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

8 augusti 2012

Senast verifierad

1 augusti 2012

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • ISRCTN13074752

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera