Subestudio de farmacocinética (PK) de rifabutina EARNEST

- Resumen Antecedentes y objetivos

El fármaco estándar contra la tuberculosis, la rifampicina, tiene importantes interacciones farmacológicas con la piedra angular de la terapia de segunda línea en entornos de recursos limitados, lopinavir/ritonavir (tabletas de Aluvia). La administración concomitante de rifampicina y lopinavir/ritonavir reduce los niveles de lopinavir/ritonavir en un grado tan grande que se compromete el control del VIH y puede desarrollarse resistencia. Por lo tanto, las guías internacionales y nacionales recomiendan que no se use rifampicina con lopinavir/ritonavir, y más bien recomiendan que se use rifabutina en su lugar, si es posible.

La recomendación actual de usar una dosis reducida de 150 mg de rifabutina tres veces por semana cuando se administra con inhibidores de la proteasa potenciados (bPI) se basa en estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos que demuestran interacciones farmacológicas sustanciales que conducen a niveles elevados de rifabutina en dosis estándar. Sin embargo, también existe la preocupación de que, con la dosis reducida, los niveles resultantes de rifabutina puedan provocar el fracaso del tratamiento antituberculoso o la recaída de la TB. Además, existe una preocupación general de que toda la clase de rifamicinas se haya dosificado de forma subóptima a lo largo de la historia del tratamiento antituberculoso. Una barrera para el uso de una dosis más alta de rifabutina con inhibidores de la proteasa potenciados es el potencial de aumentos sustanciales en la toxicidad, en particular el riesgo de uveítis, que es un efecto secundario bien conocido de la rifabutina en dosis altas.

Por lo tanto, este subestudio farmacocinético piloto aleatorizado y abierto comparará 150 mg de rifabutina al día versus tres veces a la semana, ambos en combinación con lopinavir/ritonavir tomados como parte del TAR de segunda línea en el ensayo EARNEST de terapia antirretroviral de segunda línea, en términos de (i )toxicidad (ii) farmacocinética de participantes de rifabutina, lopinavir/ritonavir, raltegravir inscritos del brazo B del ensayo principal EARNEST solamente) y (iii) relaciones PK/PD (farmacocinética/farmacodinámica).

- Diseño de prueba

Un ensayo piloto controlado aleatorizado, multicéntrico, abierto, paralelo, de dos grupos, integrado en un ensayo controlado aleatorizado más grande (EARNEST).

- Antecedentes detallados

La tuberculosis es una de las infecciones oportunistas más comunes en personas infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR). El uso concomitante de rifampicina y muchos fármacos antirretrovirales se complica por las interacciones farmacológicas provocadas por la potente inducción de genes implicados en el metabolismo y el transporte de fármacos por parte de la rifampicina, lo que puede dar lugar a concentraciones subterapéuticas del fármaco antirretroviral. Las interacciones farmacológicas entre la rifampicina y los inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir (bPI), la piedra angular de la terapia de segunda línea siguiendo el enfoque de salud pública de la OMS para el TAR, son más marcadas que con los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) comúnmente utilizados en terapia de primera línea, y las concentraciones terapéuticas de lopinavir solo se han logrado con dosis sustancialmente mayores de lopinavir/ritonavir o ritonavir ("superpotenciador"). Sin embargo, esto ha llevado a altas tasas de hepatotoxicidad en voluntarios sanos y adultos infectados por el VIH. La importancia de la "columna vertebral" de lopinavir/ritonavir es tal que los riesgos de pérdida del control del VIH y el desarrollo de resistencia con la administración concomitante de rifampicina se consideran demasiado grandes y, por lo tanto, las pautas internacionales y nacionales recomiendan que la rifampicina no se debe usar con lopinavir/ritonavir. , y más bien recomendar que se use rifabutina en su lugar si es posible. Esta estrategia alternativa de reemplazar la rifampicina con rifabutina se sigue en entornos ricos en recursos. Los estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos demostraron un aumento sustancial en los niveles de rifabutina cuando se administra en la dosis estándar de 300 mg diarios junto con bPI, por lo que las recomendaciones de dosificación actuales son 150 mg de rifabutina tres veces por semana cuando se administra con bPI. Sin embargo, también existe la preocupación de que con la dosis reducida, los niveles resultantes de rifabutina podrían ser inadecuados (por ejemplo, 9 de cada 10 pacientes tenían valores bajos de concentración máxima de rifabutina por debajo de la concentración inhibitoria mínima de TB en un estudio de Boulanger et al), y que esto, junto con la dosificación intermitente de los medicamentos antituberculosos complementarios, podría provocar el fracaso de la terapia antituberculosa o la recaída de la tuberculosis. Un estudio PK reciente en 16 pacientes africanos ha confirmado que los niveles de rifabutina son bajos en la dosis estándar de atención cuando se administra junto con lopinavir potenciado. Además, existe una preocupación general de que toda la clase de rifamicinas se haya dosificado de forma subóptima a lo largo de la historia del tratamiento antituberculoso. Una barrera para el uso de una dosis más alta de rifabutina con inhibidores de la proteasa potenciados es el potencial de aumentos sustanciales de la toxicidad, en particular el riesgo de uveítis (inflamación de la capa media del ojo), que es un efecto secundario bien conocido de la rifabutina en dosis altas. . Una segunda preocupación potencial es que una dosis más alta de rifabutina también puede aumentar los niveles de lopinavir, aunque en menor medida que las interacciones en la dirección opuesta. Los estudios sobre interacciones farmacológicas de rifabutina-PI en voluntarios sanos se han visto obstaculizados por la aparición de eventos adversos que son inaceptables en una población sana, mientras que en el manejo clínico de pacientes con TB, la necesidad de optimizar la eficacia terapéutica puede conducir a un umbral más alto para interrumpir el tratamiento o reducir la dosis.

EARNEST es un ensayo controlado aleatorizado, abierto, de grupos paralelos en 1277 adultos y adolescentes infectados por el VIH que cambiaron de terapia antirretroviral (TAR) de primera a segunda línea. El ensayo se está realizando en catorce centros y cinco países (Malawi, Uganda, Zimbabue, Kenia y Zambia). La inscripción comenzó en abril de 2010 y finalizó en abril de 2011. Todos los participantes de EARNEST tienen un régimen de segunda línea basado en un inhibidor de la proteasa potenciado (bPI), Aluvia, siguiendo las pautas de la OMS. La aleatorización depende de si este bPI está respaldado por los 2NRTI de atención estándar (Brazo A), un fármaco de la nueva clase de inhibidores de la integrasa, raltegravir (Brazo B) o raltegravir durante un período de inducción de 12 semanas únicamente, y luego pasar a bPI monoterapia de mantenimiento (Brazo C). Se seguirá a cada participante durante 144 semanas y la duración total del ensayo será de 4 años (cierre del ensayo a finales de 2013).

Este subestudio inscribirá solo a pacientes que hayan iniciado un TAR de segunda línea que contiene bPI dentro de EARNEST.

• Aquellos pacientes que desarrollan TB durante el seguimiento EARNEST. Todos los pacientes de EARNEST están recibiendo regímenes basados ​​en lopinavir/ritonavir y, por lo tanto, iniciarán un tratamiento contra la TB que contiene rifabutina según las pautas (la rifampicina está contraindicada). Estos pacientes se inscribirán en el subestudio tan pronto como sea posible después de comenzar el tratamiento de la TB.
• Aquellos pacientes que ya están establecidos en el tratamiento de la TB basado en rifabutina en el momento de la selección del subestudio y que tienen al menos 10 semanas restantes antes de completar su ciclo de tratamiento de la TB.

Se anticipa que una minoría sustancial de los participantes de EARNEST desarrollarán TB durante el seguimiento del ensayo, o ya estarán en tratamiento anti-TB de mantenimiento al ingresar al subestudio. El hecho de que los pacientes sean seguidos a largo plazo como parte de EARNEST brinda una oportunidad única para recopilar datos a corto y largo plazo sobre la incidencia de eventos adversos, así como datos farmacocinéticos, dentro del contexto del ensayo EARNEST más grande.

- Objetivos del subestudio

Dadas las preocupaciones sobre la posible subexposición a la rifabutina con la dosis actualmente recomendada de 150 mg tres veces por semana con bPI, este subestudio farmacocinético piloto aleatorizado y abierto comparará 150 mg de rifabutina por día versus tres veces por semana en combinación con lopinavir/ritonavir tomado como parte de TAR de segunda línea en el ensayo EARNEST, en términos de:

(i) toxicidad (ii) farmacocinética de rifabutina, lopinavir/ritonavir, raltegravir (participantes inscritos del brazo B del ensayo principal EARNEST únicamente) (iii) relaciones PK/PD (farmacocinética/farmacodinámica).

- Hipótesis de subestudio

La dosis de rifabutina actualmente recomendada para la administración concomitante con lopinavir/ritonavir (150 mg 3 veces a la semana) se puede aumentar a 150 mg al día sin aumentar significativamente la toxicidad y al tiempo que mejora la exposición a rifabutina.